预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则资料

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1、 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 2008 年 2 月 美国 FDA 发布草案 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 诺和诺德（中国）制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目目 录录 I前言. 1 II背景和治疗目标 2 III糖尿病的诊断. 3 IV糖尿病治疗的临床前研发 5 A1 型糖尿病 5 B2 型糖尿病 5 C胰岛素和胰岛素类似物. 6 V抗糖尿病治疗的临床进展 6 A试验设计和实施. 6 1血糖控制和糖尿病相关并发症情况合理化的最佳选择. 6 21型糖尿病 7 32型糖尿病 7 a作为单药治疗的受试药研究 8 b现有治疗基础

2、上的新药研究 10 B研究评估和终点. 10 1总体考虑. 10 a药代动力学 11 b药效学终点和生物标记物 12 c有效性终点 12 d对胰岛素抵抗标记物和糖尿病并存病的影响 12 e体重下降对糖尿病的影响 13 2胰岛素. 13 a胰岛素混合制剂 13 b胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注）中胰岛素的使用 14 c新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂 14 d吸入胰岛素 15 3非胰岛素产品. 16 4预防1型糖尿病或保护新诊断1型糖尿病患者的细胞功能. 16 5预防2型糖尿病. 18 C代谢综合征. 18 D研究人群问题. 19 1儿童人群. 19 2其他研究人群. 20 E样本量与研究持续时间

3、. 20 F上市前安全性评估. 23 G重要统计学问题. 24 1样本量. 24 2防止治疗中过早退出患者的数据丢失. 24 3分析方法. 25 4 图示方法. 26 附录 A：过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的临床前考虑的问题. 27 附录 B 低血糖. 30 附录 C 当前使用的治疗药物. 31 A. 胰岛素产品 31 B. 治疗 2 型糖尿病的口服制剂 32 C. 糖尿病治疗药物的新种类 32 1 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则 I前言前言 本指导原则在美国食品和药品监督管理局 （FDA） 药物评价和研究中心有关 糖尿病的治疗和预防规定的范围内

4、提供了研发药物和治疗用生物制品的建议。 本 指导原则成为评审部门、 制药申办者、 学术团体和公众之间持续关注的焦点。 1 本 指导原则内容结构的编排与某种特定药物或生物制品的研发项目的步骤平行。 在 以下的讨论中，我们简要描述了 1 型和 2 型糖尿病及其治疗目标，探讨了临床 前研究的相关问题， 并为临床试验设计、 适用于不同研究阶段的终点和适宜的人 群等问题提供指导原则。这些问题均适用于 1 型和 2 型糖尿病。 虽然本指导原则更多地集中在对糖尿病患者控制血糖代谢为目标的药物和 蛋白质制剂的研发， 但是本指导原则也同样适用于高危个体中预防糖尿病发生的 产品的研发。 因为预防糖尿病发生的产品研

5、发是一个相对新的领域， 有关本专题 的科学指导原则将有可能成为对未来注册经验的积累。 减轻和逆转通常所称的代 谢综合征的其他临床和病理生理学标记的治疗方法在本指导原则中未做陈述。 此外，我们承认有关糖尿病的治疗和预防还有其他重要方面。然而，以下讨 论超出本指导原则的范围。 ? 综合治疗策略，包括饮食结构的改变和非药物干预。 ? 非常理想的治疗策略， 特别是以直接有效地预防器官损伤和糖尿病相关 急性和慢性并发症为目标。 ? 除药物或治疗用蛋白质制剂的试验方法以外的有重要意义的先进糖尿 病治疗策略，如胰腺、胰岛细胞、可以分化为产生胰岛素细胞的干细胞 的移植， 以及连续监测血液或组织间液的葡萄糖水平

6、从而通过胰岛素泵 自动调整胰岛素输注的闭环装置（或人工胰腺）。 ? 对于患者和医护人员来说已经具有重要意义的可以准确测量瞬时血糖、 检测动态血糖和辨认以胰岛素抵抗为特征的血糖代谢参数的诊断设备 的改进。 1 除了咨询该指导原则，还鼓励制药申办者与本部门联系以探讨在糖尿病药物 或生物制品研制期间产生的特殊问题。FDA/NIH 联合糖尿病专题讨论会于 2004 年 3 月 13 日、14 日在马里兰州的贝塞斯达召开，内容涵盖本指导原则相关问题 的学术和行业前景。 2 我们能够从相关评审部门和其他已有的指导原则中获得研制预防或治疗糖 尿病并发症（如：糖尿病周围神经病变）的特殊产品的建议。 本指导原则

7、不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。 那些专题在 ICH 行业指导原则的 E8 对临床试验的总体考虑(E8 General Considerations for Clinical Trials) 和 E9 临床试验的统计原则(E9 Statistical Principles for Clinical Trials) 中有所陈述 2。相反，本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同 测量糖化血红蛋白（HbA1c，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样， 这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。因此， 对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症，HbA1

8、c 被认为是一个良好 的有效替代指标。 FDA 意识到糖尿病可以增加发生大血管并发症的危险，降低糖尿病患者长 期心血管并发症应该成为糖尿病治疗的重要目标。 然而， 在缺乏心血管不良结果 信息的情况下， 对于上市前试验药要建议显示降低大血管病的危险， 可能会延迟 许多有效降糖药物的上市， 因为进展性疾病常常需要多种药物联合治疗。 在批准 后规定的时间内对心血管进行长期研究可能是一个合理的方法。 我们建议这些试 验设计应该与 FDA，或者与内分泌学和心脏病学方面的试验人员和专家探讨。 这个方法不在本指导原则范围内。 FDA 的指导原则文件，包括本指导原则，并非是要建立一些法定的强制责 任， 而是阐

9、述当局对这些议题的当前观点， 且只应当将该观点视为推荐性的建议， 除非指导原则引述了专门的法规或者法定要求。当局在指导原则中所用的“应当” 一词系指建议或推荐某事，而并非要求。 II背景和治疗目标背景和治疗目标 糖尿病患者在美国已经越来越多， 最近更在世界范围内流行。 预测糖尿病的 发病率和致死率可以说明卫生保健费用支出的实际比例。 虽然当前已有几种可用 的治疗药物（见附录 C），但是 FDA 清楚地认识到需要新的制剂来预防和治疗 糖尿病（例如研发药物、治疗用生物制品和医疗器械）。 2 我们会定期更新指导原则。以确保您能得到指导原则的最新版本，请查看 CDER 的指导原则网页：http:/ww

10、w.fda.gov/cder/guidance/index.htm。 3 糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、 胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特 征的慢性代谢性疾病。 脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重 要表现。 大多数糖尿病患者不是 1 型糖尿病（免疫介导的或先天性的）就是 2 型糖 尿病（进展性胰岛素抵抗和 -细胞功能衰竭并存的复杂病理生理过程，其发病 具有遗传性）。糖尿病也与妊娠时激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以 及某些药物有关。 在过去的 80 年里，糖尿病患者的治疗目标有了明显的进展，从避免急重患 者死亡的发生到缓解糖尿病症状， 再到目前被认可的治疗目标， 即在

11、出现糖尿病 并发症之前使血糖水平控制在正常或接近正常范围。糖尿病控制和并发症试验 （DCCT） 3 最终证实了对 1 型糖尿病患者严格血糖控制可以显著减少糖尿病慢 性并发症发生和发展， 如糖尿病视网膜病变、 糖尿病肾脏病变和糖尿病神经病变。 在糖尿病干预及并发症流行病学研究中， 对这些患者长期随访的结果证实： 严格 控制血糖有益于糖尿病大血管结局。 4 同样有相当强有力的数据表明 2 型糖尿病 患者中血糖控制的长期改善可以减少糖尿病微血管并发症的发生， 虽然该人群大 血管的危险性下降尚未明确。5 这些研究中以 HbA1c的改变为血糖控制的基础。 这个替代终点反映了 HbA1c 有益于治疗糖尿病

12、的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低 HbA1c 可以合理地预期减少长期微血管并发症的危险性。 此外， 日益认识到诸如高血压、 吸烟和血脂异常之类的心血管疾病危险因素， 在糖尿病患者特别重要， 因为目前 认为糖尿病同动脉粥样硬化性心脏病同等危险。 III糖尿病的诊断糖尿病的诊断 基于已经建立的有关血浆葡萄糖浓度、 糖化血红蛋白水平的测定与发生糖尿 病视网膜病变的危险性之间的关系的研究，我们采用以下标准进行糖尿病的诊 断： ? 空腹血浆葡萄糖水平大于或等于 126mg/dL(7.0mmol/L) 3 N Engl J Med,1993,329:977-986 4 Diabetes,20

13、06,55:3556-3565 5 Lancet,1998,352:837-853 and 854-865 4 ? 75g无水葡萄糖口服葡萄糖耐量试验后2小时血浆葡萄糖水平大于或等 于 200mg/dL (11.1mmol/L) ? 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平大于 200mg/dL (11.1mmol/L) 美国糖尿病协会（ADA）1997 年和世界卫生组织（WHO）1998 年推荐使 用以上标准。 其他重要定义包括： ? 糖耐量受损： 口服葡萄糖耐量试验后 2 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 140 mg/dL (7.8 mmol/L)，且小于 200 mg/dL(11.1 mmol/

14、L) ? 空 腹 血 糖 受 损 ： 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 （ FPG ） 水 平 大 于 或 等 于 100mg/dL(5.6mmol/L)，且小于 126mg/dL ? 妊娠糖尿病（GDM）： 按照美国糖尿病协会 （ADA） 诊断标准， 妊娠糖尿病需在进行 75g 或 100g 口服葡萄糖耐量试验期间有两个或两个以上的血糖值达到或超 过以下任何阈值尚可诊断： ? 空腹血浆葡萄糖水平大于或等于 95 mg/dL(5.3mmol/L) ? 1 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 180 mg/dL(10mmol/L) ? 2 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 155mg/dL(8.6mmol/L)

15、 ? 3 小时血浆葡萄糖水平大于或等于 140 mg/dL(7.8mmol/L) （3 小时 时间点的选择仅适用于 100g 口服葡萄糖耐量试验） 按照世界卫生组织（WHO）诊断标准，如果空腹血浆葡萄糖水平 大于或等于 126 mg/dL (7.0mmol/L)或 75g 口服葡萄糖耐量试验 2 小时 血糖大于或等于 140 mg/dL (7.8mmol/L)即可诊断妊娠糖尿病。 由于空腹血糖受损和糖耐量受损可以鉴别随着时间的推移会逐渐发展成为 糖尿病的高危人群， 且最近研究已经证实对这些高危人群进行特殊干预治疗后可 以延缓其发展为糖尿病的进程， 所以近来已引起人们的重视。 这些高危个体与有

16、妊娠糖尿病史的妇女均被列入实施糖尿病干预的临床评估的对象。 5 IV糖尿病治疗的临床前研发糖尿病治疗的临床前研发6 临床前研发常常包括药理学研究， 在药理学研究中， 在与治疗目标相应的糖 尿病类型的动物模型评估有效性。 糖尿病治疗的毒理学研究通常应该在标准非糖 尿病动物模型中进行。 A1 型糖尿病型糖尿病 在最接近模拟人类 1 型糖尿病的临床前动物模型中，动物呈现自发性胰岛 炎和进展性 -细胞破坏。 非肥胖的糖尿病 （NOD） 鼠和糖尿病倾向生物育种(BB) 鼠是最常见的 1 型糖尿病啮齿类动物模型，这些模型能用于预期治疗用药物的 概念验证研究。这些研究可检测与人类疾病治疗有关的参数，如保护 -细胞和 胰岛素分泌功能，空腹及餐后 C 肽和血糖水平。链脲霉素诱导的糖尿病鼠是一 种可预测的人 1 型糖尿病的代谢模型，但是该模型并不包括自身免疫机制，因 此该模型不应该用于免疫介导的糖尿病干预治疗策略的临床前研究。 NOD 鼠因自身免疫疾病发展为 1 型糖尿病，这一点同人类相