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1、高血压联合治疗的研究与氨氯地平的临床优势 2009年7月11日,建国60周年人民的生活发生翻天覆地变化,建国60周年人民的生活发生翻天覆地变化,高血压的治疗历经了数十年的历程：从阶梯治疗、单药治疗到联合治疗一样发生了巨大的改变。,高血压联合治疗的循证医学证据 氨氯地平临床应用中国专家建议,心脑血管事件风险随血压上升迅速升高,JNC-7,80-89岁,70-79岁,50-59岁,60-69岁,70-79岁,60-69岁,50-59岁,40-49岁,缺血性心脏病死亡率（95%CI）,脑卒中死亡率（95%CI）,收缩压(mmHg),脑卒中死亡率,120,140,160,180,256 128 64
2、32 16 8 4 2 1 0,缺血性心脏病死亡率,80-89岁,收缩压(mmHg),120,140,160,180,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,降低心脑血管事件是降压治疗的最终目标,ESC2007指南,降低心脑血管事件风险,2005中国高血压防治指南,JNC-7,高血压治疗,JNC-7 中国高血压指南 Journal of Hypertension,2007,25:11-5-1187,从,何,去,何,择,选,何,40年代 交感神经节阻断剂-藜芦生物碱,1957年 噻嗪利尿剂,60年代 中枢激动剂、非二氢吡啶类CCB、阻滞剂,70年代 ACEI、 阻滞剂,80年代 二
3、氢吡啶类CCB,90年代 ARB,最 近 肾素抑制剂,如,抗高血压药的队伍不断发展壮大,不再强调首选某种药物进行降压的观念，因为大多数患者都需要2种或更多的药物来使血压降到目标水平,需要联合用药方案,2007ESC/ESH高血压指南,Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,ONTARGET 研究设计,一项随机、双盲、双模拟试验，入选了40个国家733个医疗中心的25,620名患者 主要终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭住院,ONTARGET: 主要
4、终点事件,8542,8177,7778,7420,7051,8576,8214,7832,7473,7095,替米沙坦,雷米普利,1687,1703,二者联合,8502,8133,7738,7375,7022,1718,The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.,替米沙坦,雷米普利,替米沙坦+雷米普利,患者例数,随访时间（年）,累积危害发生比例,0,1,2,3,4,5,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,ONTARGET研究结论,雷米普利 vs 替米沙坦 替米沙坦疗效肯定不亚于雷米普利，并保留了雷米普利95
5、%100%的益处。 替米沙坦有较好的耐受性： 较少的咳嗽和血管神经性水肿。 轻微的低血压症状较雷米普利多，但没有严重的低血压症状，如晕厥。 雷米普利 + 替米沙坦 vs 雷米普利 联合治疗的效果不优于雷米普利的单药治疗，联合治疗不能进一步降低主要终点事件，且副反应较多。,ONTARGET研究的临床意义,ACEI+ARB双阻断RAAS不是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案,那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？,+,氨氯地平ACEI VS B受体阻滞剂利尿剂,欧洲最大的高血压研究,B. Dahlof, P. Sever, N. Poulter, etc. for the ASCOT inves
6、tigators. Lancet 2005; 366:895-906,ASCOT研究设计,氨氯地平 培哚普利,阿替洛尔 苄氟噻嗪,19,257 名 高血压患者,PROBE 设计,ASCOT-BPLA,研究者主导, 国际多中心参与随机、对照研究,安慰剂,阿托伐他汀 10 mg,双盲,ASCOT-LLA,10,305 患者 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL),Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-906,ASCOT：氨氯地平组降压显著优于阿替洛尔组,P0.001,P0.001,Dahlf B et al. Lancet 2005:366;895-90
7、6,ASCOT-BPLA: 终点事件发生率,(苯磺酸氨氯地平培哚普利 vs 阿替洛尔苄氟噻嗪),* P0.05,降低百分比 (%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗 和致死性冠心病,心血管 死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/ 非致死性 卒中,总心血管 事件和 介入,新发 糖尿病,肾损害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LI
8、ving with Systolic Hypertension,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators,年公布最新研究,收缩期高血压患者联合治疗防止心血管事件,ACCOMPLISH: 一项独特的高血压研究,传统的高血压研究: 以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 以单片复方药物治疗起始治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有
9、降压外器官保护作用,研究设计,*Beta受体阻滞剂; alpha受体阻滞剂; 可乐定; (襻利尿剂).,添加降压药 *,入选,络活喜 5 mg + 贝那普利 20 mg,随机分组,贝那普利l 40 mg + HCTZ 12.5 mg,贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,添加降压药*,络活喜5 mg + 贝那普利 40 mg,络活喜 10 + 贝那普利 40 mg,贝那普利 20 mg + HCTZ 12.5 mg,服药至 BP140/90 mmHg; 糖尿病或肾功受损的患者应BP130/80,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(pa
10、rt2)193A,672个中心，11,462名患者，入选标准：年龄 60岁、收缩压160 mmHg或目前接受降压 治疗、有心血管、肾脏或其他靶器官受损证据。,氨氯地平的联合方案更强效降压,mm Hg,Month,5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075,Patients,*Mean values are taken at 30 months F/U visit,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p0.05*,DBP: 71.1,DBP: 72.8,主
11、要终点：心血管发病率与死亡率,时间(月),累积事件发生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),ACEI/氢氯噻嗪(n=5762),氨氯地平/ACEI(n=5744),679,552,P0.001,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,0,6,12,18,24,30,36,42,危险降低 20%,氨氯地平 / ACEI组心血管事件风险显著降低达20%,氨氯地平的联合方案显著降低终点事件,患者数 氨氯地平/ACEI 5512 5317 5141 4959 4739 2826 1447 氢氯噻嗪/ACEI 5483 5274 508
12、2 4892 4655 2749 1390,Kenneth Jamerson,et al.N Engl J Med 2008;359:2417-28.,ACCOMPLISH研究结果,平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37% 增加到 80% 平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg 50% 患者只用单药复方治疗控制血压. 经过平均39月的随访, CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂 CV发病率/致死率下降 20% (p=0.0002) CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降 20% (p=0.007),ACCOMPLISH研究 结论,ACCOMPLISH研究中，联合治疗所带
13、来的额外血压控制为数百万的高血压患者降低心血管风险提供了新的选择。 ACCOMPLISH研究的结果为ACEI / CCB作为初始联合治疗提供了强力的证据，并挑战目前以利尿剂为基础的指导方针。,2007最新指南推荐的联合,ESC/ESH 2003 GUIDELINE,ESC/ESH 2007 GUIDELINE,实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益,噻嗪类利尿剂,ARB,钙拮抗剂,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,噻嗪类利尿剂,ARB,CCB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,Journal of Hypertension 2007, 25:1105-1187,关
14、注几个显著的事实,ASCOT 和 ACCOMPLISH 研究均提前终止 ASCOT 和 ACCOMPLISH研究均全面更多获益 ACCOMPLISH：血压控制率：37% VS 80% ACCOMPLISH： 血压和获益 0.7mmHg VS 20%,ASCOT 和 ACCOMPLISH均选择了络活喜,苯磺酸氨氯地平临床应用 中国专家建议书 (征求意见稿) CLASSIC Chinese amLodipine besyIAte SpecialiSts opInion reCommendation,络活喜的特性：,络活喜属于第三代二氢吡啶类CCB。与第一代二氢吡啶类CCB硝苯地平在分子结构上区别如
15、下：氯离子取代了硝基；在二氢吡啶环的侧链上有一个碱性氨基。其分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合。离体药理实验表明，清洗6小时后仍有50%以上络活喜与L型钙通道结合，所以能持久地发挥阻滞血管平滑肌钙通道的作用。,络活喜的特性：,络活喜具有水、脂双重溶解特性。其药代动力特点：口服后缓慢吸收，6-12小时达到血药高峰浓度（8-12ng/ml）；生物利用度较高，达64%-90%，而且不受进食影响；分布容积较大（21L/kg）；血浆半衰期长达35-50小时。在体内90%通过肝脏代谢为无活性的代谢物，10%以原型药物经肾脏排泄，肾功能不全时不需要减少剂量。,苯磺酸氨氯地平临床循证结论,以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率 苯磺酸氨氯地平强效、平稳、持久、和缓及有效控制中心动脉压的高质量降压作用，良好安全性和治疗持续性，以及有效改善动脉弹性和阻遏动脉粥样硬化病变进展等综合优点，是其显著减少脑卒中和心肌梗死发生并带来更多获益的主要原因,164/95mmHg,19257,5.5年,163/92mmHg,155/
