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1、第十三章 食物中的生物毒素,真菌(Fungi)在新陈代谢过程中可产生大量化学结构各异的生物活性物质，许多这类物质对人和动物具有毒性，被称为真菌毒素。真菌毒素一般分为霉菌毒素(Mycotoxins)和蘑菇毒素(Mushroom toxins)两类。霉菌毒素通常是指丝状真菌产生的毒素。,目前已知的真菌毒素已有200种以上，其中有相当部分具有较强的致癌和致畸性，其中最重要的霉菌毒素是黄曲霉毒素(Aflatoxin)。,第一节 黄曲霉毒素,1960年，英国一家农场发生了10万只雏火鸡突然死亡的事件。解剖显示，这些火鸡的肝脏已严重坏死。经过调查发现，这些雏火鸡食用了霉变的花生粉，这是造成肝坏死和中毒死亡
2、的主要原因。霉变的花生粉中含有一系列由黄曲霉菌(Aspergillus flavus)产生的活性物质，这些物质就是黄曲霉毒素(Aflatoxin AF)，它不仅可引起剧烈的急性中毒，而且还是目前所知致癌性最强的化学物质。,黄曲霉毒素是一类结构相似的化合物。目前已分离鉴定出20余种，分为B系和G系两大类。结构相似，均为二氢呋喃氧杂萘的衍生物(见图)。其毒性与结构有关，凡二呋喃环末端有双键者毒性较强，并有致癌性，如AFBl、AFGl和AFMl。在天然污染的食品中以AFBl最多见，而且其毒性和致癌性也最强。黄曲霉毒素微溶于水，易溶于油脂和一些有机溶剂，耐高温(280下裂解)，故在通常的烹调条件下不易
3、被破坏。黄曲霉毒素在碱性条件下或在紫外线辐射时容易降解。,黄曲霉素的化学结构,一、黄曲霉菌的来源 黄曲霉毒素可存在于小麦、木薯、玉米、花生、豌豆、小米、大米、芝麻、高梁、大豆和甘薯中。其中玉米的阳性检出率为3.2 94 ，黄曲霉毒素含量为0.1812.5 mgkg；花生的阳性检出率为6.2 97.5 ，黄曲霉毒素含量为3.310 mgkg。我国南方地区、印度、美国和一些东南亚国家的黄曲霉毒素污染率较高。1960年的研究显示，美国超过一半的花生酱样品中含有黄曲霉毒素，干燥的意大利通心面中也含有黄曲霉毒素。,二、黄曲霉毒素的代谢 黄曲霉毒素Bl(AFB1)在生物体内的代谢和转化过程如图所示。AFB
4、1至少可转化为7种代谢产物。给奶牛饲喂含黄曲霉毒素B1的食物时,可在牛奶中检出黄曲霉毒素M1(AFMl)，据计算约有1的AFB1在牛奶中转化为该代谢物。用含黄曲霉毒素B1的食物饲喂绵羊和小鼠，也可在其肝、肾和尿中发现这一代谢物。在生物体内的AFM1约占总黄曲霉毒素代谢物量的2。,三、黄曲霉毒素的毒性 1.急性毒性 黄曲霉毒素是一种毒性极强的剧毒物，其毒性为氰化钾的10倍，对鱼、鸡、鸭、大鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、猴及人均有强烈毒性。最敏感的动物是鸭雏，其AFB1 LD50为0.24 mg/kgbw。黄曲霉毒素作用的靶器官是肝脏。除抑制肝细胞DNA、RNA的合成外，也抑制肝脏蛋白质的合成。人
5、体组织的体外试验以黄曲霉毒素1 mgL可阻止肝细胞DNA及RNA的合成。,2.慢性毒性 黄曲霉毒素持续摄入所造成的慢性毒性，其主要表现是动物生长障碍，肝脏出现亚急性或慢性损伤。其它症状如食物利用率下降、体重减轻、生长发育缓慢、母畜不孕或产仔少。,3.致癌性 黄曲霉毒素可使鱼类、禽类、大鼠、猴及家禽等多种动物诱发实验性肝癌：不同动物的致癌剂量差别很大，其中以大白鼠最为敏感。实验证明，用含AFB115 gkg的饲料喂大鼠，经68周，12只雄性大鼠全部出现肝癌；经80周，13只雌性大鼠全部出现肝癌。根据计,算AFB1比二甲基亚硝胺诱发肝癌能力大75倍。黄曲霉毒素是属于极强的化学致癌物质。它不仅主要致
6、动物肝癌，在其它部位也可致肿瘤，如胃腺瘤、肾癌、直肠癌及乳腺、卵巢、小肠等部位肿瘤。 黄曲霉毒素尚能在灵长类动物诱发肝癌。 黄曲霉毒素与人类肝癌发生的关系：,从亚非国家和我国肝癌流行病学调查研究中发现，某些地区人群膳食中AF水平与原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)的发生率呈正相关。这些地区包括中国、肯尼亚、莫桑比克、菲律宾、斯威士兰、泰国和南非的Transkai。最近的研究表明，PHC的发病机制中AF的暴露水平较HBV的感染和流行更为重要。,4.致突变性、致癌和致畸性 黄曲霉毒素在Ames实验和仓鼠细胞体外转化实验中均表现为强致突变性，它对大
7、鼠和人均有明显的致畸作用。大鼠妊娠第15d静脉注射黄曲霉毒素B180 mg/kg体重可导致其出现畸胎。,鉴于黄曲霉毒素具有极强的致癌性，世界各国都对食物中的黄曲霉毒素含量作出了严格的规定。FAO/WHO规定，玉米和花生制品的黄曲霉毒素（以AFB1表示）最大允许含量为15 g/kg；美国FDA规定牛奶中黄曲霉毒素的最高限量为0.5 g/kg，其他大多数食物为20 g/kg，动物性原料中的黄曲霉毒素最大允许含量为100 g/kg，超标的污染食物和原料产品将被没收和销毁。我国食品中黄曲霉毒素的允许量如表所示。,第二节 镰刀菌属毒素,全世界小麦、玉米产区每年都受镰孢菌不同程度的侵染，并产生镰孢菌毒素(
8、Fusariotoxins)，食用受污染的粮食或饲料，可引起人畜中毒。镰孢菌毒素是真菌毒素的一大类，它主要是镰孢菌属(Fusarium)产毒菌株产生的非蛋白质和非甾类的次生代谢产物。主要有伏马菌素(Fumonisins)、单端孢霉烯族类(T-2 trichothecenes, Deoxynivalenol等)、玉米赤霉烯酮类(Zearalenone，Zearalenol等)、丁烯酸内酯(butenodide)和串珠镰孢菌素(Monilifomin)等组成。,一、单端孢霉烯族 (trichothecenes) 单端孢霉烯族化合物是一组由某些镰刀菌种产生的生物活性和化学结构相似的有毒代谢产物。其基
9、本化学结构是倍半萜烯，因在碳12、13位上形成环氧基，故又称12,13-环氧单端孢霉烯族化合物(12,13-epoxytrichothecenes)目前已知在谷物中存在的单端孢霉烯族化合物主要有T-2毒素、二醋酸蔗草镰刀菌烯醇(diacetoxyscirpenol，DAS)、雪腐镰刀菌烯醇(nivalenol，NIV)和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)。该类化合物化学性质稳定，可溶于中等极性的有机溶剂，难溶于水。紫外光下不显荧光，耐热，在烹调过程中不易破坏。,按单端孢霉烯族化合物化学结构碳8位置上的变化，将其分成A、B、C、D四种类型。A型化合物在碳8位置上不含羰基，
10、以T-2毒素、DAS为代表，是最大的一组。B型化合物在碳8位置上有羰基，DON、NIV等属于这一组。C型的特点是在碳7,8或碳9,10上有一个次级环氧基团。D型在碳4和碳5之间有两个酯相连。天然污染谷物和饲料的单端孢霉烯族化合物主要为A型中的T-2毒素和DAS、B型甲的DON和NIV。,T-2毒素：是三线镰刀菌和拟枝孢镰刀菌产生的代谢产物。研究表明它是食物中毒性白细胞缺乏症(ATA)的病原物质。本病的特点是发烧、鼻、喉及齿龈出血，有坏死性咽炎，进行性白细胞减少，严重时可导致败血症。 T-2毒素主要污染玉米、大麦、小麦、燕麦和饲料等，多数国家都有不同程度的污染，其中以欧美各国的谷物和饲料污染较为
11、严重。,T-2毒素对雏鸡和新生小鼠的LD50分别为1.75 mg/kg体重和10.5 mg/kg体重。T-2毒素具有致畸性和致突变性，在Ames实验中显示为诱变阳性，但致癌活性较弱，用含T-2毒素14 mg/kg的饲料饲喂大鼠约27个月，可观察到垂体、胰腺和十二指肠腺癌，但用低剂量饲喂小鼠和鳟鱼约一年不能诱导出肝癌。 研究表明，不同物种的生物对T-2毒素有不同的反应。用0.2 mg/kg体重的T-2毒素经口喂饲猪和小鼠超过78 d，并未诱导出临床上的出血症状。许多物种可能对食物中-2毒素的易感效力有耐受性，或者在实际发生的霉菌毒素中毒中，其他毒素可能较T-2毒素更为重要。另外，饮食和其他因素(
12、包括不同的霉菌毒菌)也可能改变了T-2毒素的毒性。,二醋酸蔗草镰刀菌烯醇：该毒素主要由蔗草镰刀菌和木贼镰刀菌产生。其毒性与T-2毒素相似，可损害动物造血器官、使血细胞持续减少、心肌蜕变出血等。 脱氧雪腐镰刀菌烯醇：该毒素也称致呕毒素(vomitoxin)，主要由禾谷镰刀菌、黄色镰刀菌及雪腐镰刀菌产生。脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)是赤霉病麦中毒的主要病原物质。有报道成人食人250 g含有10病麦的面粉，食后30 minl h即可发生中毒。表现为恶心、眩晕、头痛、呕吐、手足发麻、全身乏力和颜面潮红。停止食用病麦后l2 d即可恢复。症状严重者可见呼吸、脉搏、体温及血压的波动，四肢发软、步态不稳、形似
13、醉酒，故有地方称其为“醉谷病”，但未见死亡报道。,雪腐镰刀菌烯醇与镰刀菌烯酮-X：这两者均为B型单端孢霉烯族化合物，可引起人的恶心、呕吐、头痛、疲倦等症状，也可引起小鼠体重下降、肌肉张力下降及腹泻等。,二、玉米赤霉烯酮 玉米赤霉烯酮(Zearalenone，见图)又称F-2毒素，它首先从有赤霉病的玉米中分离得到。玉米赤霉烯酮其产毒菌主要是镰刀菌属(Fusarium)的菌株，如禾谷镰刀菌(F.graminearum)和三线镰刀菌(F.tricinctum)。玉米赤霉烯酮主要污染玉米、小麦、大米、大麦、小米和燕麦等谷物，其中玉米的阳性检出率为45 ，最高含毒量可达到2 909 mgkg；小麦的检出
14、率为20 ，含毒量为0.36411.05 mgkg。玉米赤霉烯酮的耐热性较强，110F处理 1 h才被完全破坏。,玉米赤霉烯酮具有雌激素作用，主要作用于生殖系统，可使家畜、家禽和实验小鼠产生雌性激素亢进症。妊娠期的动物(包括人)食用含玉米赤霉烯酮的食物可引起流产、死胎和畸胎。食用含赤霉病麦面粉制作的各种面食也可引起中枢神经系统的中毒症状，如恶心、发冷、头痛、神智抑郁和共济失调等。,玉米赤霉烯酮的结构,第三节 其他曲霉和青霉毒素,一、杂色曲霉素和赭曲霉素 杂色曲霉素(Sterigmatocystin)是一类结构类似的化合物(见图)，它主要由杂色曲霉(Aspergillus versicolor)
15、和构巢曲霉(Anidulans)等真菌产生。杂色曲霉主要污染玉米、花生、大米和小麦等谷物，但污染范围和程度不如黄曲霉毒素。不过在肝癌高发区居民所食用的食物中，杂色曲霉素污染较为严重；在食管癌的高,发地区居民喜食的霉变食品中也较为普遍。杂色曲霉素的急性毒性不强，对小鼠的经口LD50为800 mgkg体重以上。杂色曲霉素的慢性毒性主要表现为肝和肾中毒，但该物质有较强的致癌性。以0.152.25 mg只的剂量饲喂大鼠42周，有78 的大鼠发生原发性肝癌且有明显的量效关系。该物质在Ames实验中也显示出强致突变性。,赭曲霉素(Ochratoxin)(见图)的产毒菌株有赭曲霉(Aspergiltus O
16、chratoxin)和硫色曲霉(A.sulphureus)等。赭曲霉素的污染范围较广，几乎可污染玉米、小麦等所有的谷物，而且从样品检测来看，国内外均有污染。赭曲霉素的急性毒性较强，对雏鸭的经口LD50仅为0.5 mgkg体重，与黄曲霉素相当；对大鼠的经口LD50为20 mgkg体重。赭曲霉素的致死原因是肝、肾的坏死性病变虽然已发现赭曲霉素具有致畸性，但到目前为止，未发现其具有致癌和致突变作用。在肝癌高发区的谷物中可分离出赭曲霉素，其与人类肝癌的关系尚待进一步研究。,二、岛青霉素和黄天精 稻谷在收获后如未及时脱粒干燥就堆放很容易引起发霉。发霉谷物脱粒后即形成“黄变米”或“沤黄米”，这主要是由于岛青霉(Penicilliumislandicum)污染所致。黄变米在我国南方、日本和其他热带和亚热带地区比较普遍。小鼠每天口服200 g受岛青霉污染的黄变米，大约一周可死于肝肥大；如果每天饲喂0.05 g黄变米，持,续两年可诱发肝癌。流行病学调查发现，肝癌发病率和居民过多食用霉变的大米有关。吃黄变米的人会引
