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1、细胞分化 Cell differentiation,Human: 1014 cells, 200 cell types,多细胞生物发育中必不可少的四个主要事件：,细胞增殖； 细胞特化； 细胞间的相互作用； 细胞运动。,4小节,第1节 细胞分化的基本概念 第2节 细胞分化与基因表达 第3节 影响细胞分化的因素 第4节 细胞分化与细胞癌变,第1节 细胞分化的基本概念,细胞分化(cell differentiation) *：由单个受精卵产生的同源细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化。,第1节 细胞分化的基本概念,一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体
2、发育的全过程 二、细胞分化具有高度的稳定性 三、细胞分化的方向由细胞决定所选择 四、已分化的细胞在特定条件下可发生去分化和转分化 五、细胞分化的时-空性 六、细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应 七、再生反映细胞的全能性,一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程,多细胞生物的个体发育 胚胎发育：受精卵经过卵裂、囊胚、原肠胚、神经胚及器官发生等阶段，衍生出与亲代相似的幼小个体。 胚后发育：幼体从卵膜孵化出或从母体分娩以后，经幼年、成年、老年直至衰老、死亡的过程。,1.动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向,脊椎动物细胞分化示意图,细胞分化贯穿于个体发育的全过程，其中胚胎期最明显，细胞分化
3、的明显改变开始于原肠胚形成之后,2.细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”,细胞全能性（totipotency）*：单个细胞在一定条件下分化发育成为完整个体的能力。 细胞多能性（pluripotency）*：指细胞失去发育成完整个体的能力，但具有分化为多种细胞类型和构建组织的潜能。 经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，呈单能化（unipotency）。,受精卵胚胎干细胞组织特异干细胞终末分化细胞前体细胞终末分化细胞 细胞分化的共同规律* ：在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“全能”到“多能”，最后向“单能”的趋向。,造血干细胞（HSC）的分化是典型的等级式分化过程,多能单能,3.终末分化细胞
4、的细胞核具有全能性*,全能性细胞核（totipotent nucleus）：终末分化细胞的细胞核仍然具有全能性。 爪蟾核移植实验 哺乳动物核移植实验“多莉”（Dolly）羊的诞生, 爪蟾核移植实验, 哺乳动物核移植实验“多莉”（Dolly）羊的诞生,实验表明：已特化的体细胞仍然保留在一定条件下可以表达的形成正常个体的全套基因。,英国发育生物学家John B. Gurdon 、日本京都大学iPS（诱导多功能干细胞）细胞研究中心主任Shinya Yamanaka因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。,二、细胞分化具有高度的稳定性,细胞分化的稳定性（stability）：是指在正常生理条件下，
5、已经分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细胞。已分化的终末细胞在形态结构和功能上保持稳定是个体生命活动的基础。,三、细胞分化方向由细胞决定来选择,1.细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向 细胞决定(cell determination)*：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态。,细胞决定实验示意图,原肠胚早期,原肠胚晚期,表明在两栖类的早期原肠胚和晚期原肠胚之间的某个时期便开始了细胞决定，一旦决定之后，即使外界的因素不复存在，细胞仍然按照已经决定的命运进行分化,细胞决定可能机制：,卵细
6、胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂。 发育早期胚胎细胞的位置及胚胎细胞间的相互作用。,2. 细胞决定具有遗传稳定性,果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验,去分化（dedifferentiation）*：一般情况下，细胞分化过程是不可逆的。然而在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化。,四、已分化的细胞在特定条件下可发生转分化和去分化,细胞分化的稳定性是普遍存在的，而细胞的转分化或去分化是有条件的。,转分化（transdifferentiation）*：在高度分化的动物细胞中还可见到另一种现象，即从一种分化状态转变为另一种分化
7、状态，这种情况称为转分化。,五、细胞分化的时-空性,在个体发育过程中，多细胞生物细胞既有时间上的分化，也有空间上的分化。 一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化； 同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化。,六、细胞分裂与细胞分化,细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育过程中的两个重要事件，两者之间有密切的联系。 通常细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化 细胞分化发生于细胞分裂的G1期，当G1期很短或几乎没有G1期时，细胞分化减慢。 细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度减慢个体生长发育的一般规律
8、。,七、再生,再生（regeneration）：生物体缺失部分重新建成的过程。 再生反映了细胞的全能性。 再生能力植物高于动物，低等动物高于高等动物，再生能力随年龄增大而下降。,小结,细胞分化：同源细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面形成稳定性差异，产生不同的细胞类群。 细胞分化的明显改变开始于原肠胚形成之后的胚胎期。 胚胎发育过程中细胞分化特点：全能多能单能。 细胞分化的稳定性；细胞核具有分化全能性。 细胞决定：在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运。决定先于分化；具有遗传稳定性。 细胞去分化和转分化 细胞分化有时空性 细胞分化与细胞分裂密切联系 再生反映细胞的全能性,第2节
9、 细胞分化与基因表达,一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达 二、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平 三、小RNA通过调控蛋白质基因的表达谱来决定细胞分化 四、长链非编码RNA与细胞的分化发育,需要理解的与基因表达相关问题,The different Cell Types of a multicellular Organism Contain the Same DNA. Different Cell Types Produce different Sets of Proteins. A Cell Can Change the Expression of Its Genes in
10、 Response to External Signals. Gene Expression Can Be Regulated at many of the Steps in the Pathway from DNA to RNA to Protein. Transcription Is Controlled by Proteins Binding to Regulatory DNA Sequences,A neuron and a lymphocyte share the same genome. Both of these mammalian cells contain the same
11、genome, but they express different rNas and proteins.,一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达,细胞分化是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构与功能的差异。,分子杂交技术检测基因及其表达,基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 细胞分化过程中一般并不伴有基因组的改变。 多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组DNA并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照一定的时-空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达（differential expression）。 细胞分化的本质：基因的选择性表达，一
12、些基因处于 活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化。,管家基因（housekeeping gene）*：所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。 编码的蛋白有：核糖体蛋白，线粒体蛋白，糖酵解酶蛋白及与细胞分裂有关的蛋白等。,组织特异性基因/奢侈基因（luxury gene）*：不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征和生理功能。 编码的蛋白有：肌动蛋白，肌球蛋白，结缔组织胶原蛋白，和胰岛素等在不同组织表达的蛋白。,基因选择性表达/差异表达（differential express）*：在胚胎发育和细胞分化过程中，奢侈基因按一定的
13、时空顺序相继活化表达的现象。,Molecules localized at the ends of the Drosophila egg control its anteriorposterior polarity.,Summary of sequential, spatially localized expression of selected genes in early development of the Drosophila embryo.,早期果蝇胚胎依序表达各种基因,细胞分化的实质*是组织特异性基因在时间与空间上的差次表达。从DNA蛋白质受多个水平调控。,二、细胞分化的基因表达调
14、控主要发生在转录水平,Eucaryotic gene expression can be controlled at several different steps,转录调节因子与基因表达调控区结合模式,In eucaryotes, gene activation occurs at a distance.,通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子。 组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或很少的几种细胞类型中存在的因子。 通常情况下，细胞特异性的基因表达是由于仅存于那种类型细胞中的组织细胞特异性转录因子与基因的调控区相互作用的结果。,
15、1. 组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达,人珠蛋白基因结构,脊椎动物的血红蛋白由2条-珠蛋白链和2条-珠蛋白链组成，其在个体发育不同时期表达不一样。活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达,血红蛋白选择性表达机制： 在个体发育过程中依次有不同的-珠蛋白基因的打开和关闭，这与-珠蛋白基因簇上游的基因座控制区（locus control region, LCR）有关。 LCR距离基因的5末端约10,000碱基对以上 ，可使任何与它相连的-家族基因高水平表达。,LCR控制的-珠蛋白基因活化的可能机制,2. 一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化,细胞分
16、化中基因活化的一种方式是，作为转录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。由此维持一系列细胞分化基因的活动只需要激活基因表达的起始事件，即特异地参与某一特定发育途径的起始基因。 该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有这种正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因（master control gene）。,例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用。,脊椎动物骨骼肌细胞分化机制,MyoD诱导成纤维细胞表现骨骼肌细胞特征,例如：眼形成的关键调控蛋白Ey（果蝇）,3. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录,染色质成分的共价修饰包括： DNA的甲基化； 组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。 DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转 录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录 调控上的作用是可遗传的。,（1）DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达,概念：在甲基转移酶催化下，DNA分子中的
