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1、,儿童哮喘的长期管理,Jose A. Castro-Rodriguez, MD, PhD Escuela de Medicina Pontificia Universidad Catlica de Chile,Con,利益冲突: 在过去3年内，我曾接受过作为阿斯利康、葛兰素史克、 MerckSharpDhone、诺华和赛诺菲的顾问及讲者所资助的酬金,第一个,Areteo de Capadocia, 120-200 dC,最后一个 工作组,“. 如果跑步、锻炼或其他任何形式的运动时出现呼吸困难，则称为哮喘 .“,工作组,最佳外部证据,个体临床技能,患者评价和期望,EBM,The EBM Tria
2、d,证据等级,Introduction. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i92,推荐等级,与证据强度而不是临床意义有关 重要临床领域的低等级推荐意见应促进研究,哮喘的年发病率:,Yunginger,et al.,Am Rev Resp Dis,1992,岁,(发病率 x 100,00 人/年),Yunginger,et al.,Am Rev Resp Dis,1992,80%,US, 1964-1983,Kuehni C, et al. ERJ 2002,按年龄分层的哮喘控制差异,瑞士,控制不佳的喘息患者比例,睡眠障碍,言语受限性发作,娱乐受限,家庭活动受限,紧急
3、GP诊视,住院,年龄（岁）,出生时肺功能低下,出生时BHR,变应性哮喘伴 BHR,肥胖伴月经初潮过早,儿童哮喘的不同表现型,Castro-Rodrguez JA, et al. Allergy et Immunop 2010,美国Tucson 出生队列,早期一过性 喘息者,非变应性 喘息者,IgE相关 喘息/哮喘,喘息现患率,年龄（岁）,ALSPAC 出生队列研究,Henderson J. et al Thorax 2008,母亲哮喘，变态反应， 最低的 PFT, 高 HRB,母亲哮喘, 非变态反应， PFT 异常,低 HRB,n=6265, UK 采用LCA,年龄（月）,早期一过性（16%）
4、 中间性（3%） 持续性（7%）,长时间早期 （9%） 迟发性（16%） 从未/少见（59%）,表5.得出的表现型和临床转归之间的相关性强度和方向,表现型,哮喘 变应性,早期一过性 长时间早期 中间发作型 迟发型 持续性,喘息发生概率,我如何确诊3岁以内儿童的哮喘?,哮喘预测指数 (API),反复发作的喘息 3岁以内，每年发作 3 次,+,1条主要标准或2条次要标准,主要标准: - 父母哮喘史 - 医生诊断的变态反应性皮炎 次要标准: - 医生诊断的过敏性鼻炎 - 与感冒无关的喘息 - 血液嗜酸性粒细胞 4%,Castro-Rodrguez JA, et al AJRCCM 2000,*Wor
5、ldwide Prize Montreal, Canada 2002,2007,2014,预测年幼儿哮喘的API及其他指数,表I.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的特征,表II.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的价值,哮喘的风险 灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值,+LR：阳性似然比（灵敏度/1-特异度）；-LR：阴性似然比（1-灵敏度/特异度）,Castro-Rodriguez JA. JACI, August 2010,应采用哪种参数进行诊断工具的评估?,似然比,Castro-Rodriguez JA , et al. Eur R
6、espir Monogr 2012,API 用于预测年幼儿哮喘仍是非常有用的工具: 可使正确诊断哮喘的概率提高2到4倍 !,图1. 哮喘预测指数（API）在发生哮喘的学龄期低、中、高危人群的各种假设情境中的应用,API（似然比：7.3）,Keklikian E, et al. Ped Pulmonol 2010,采用哮喘预测指数预测婴儿的肺功能下降,n=50 (11.9 m) API+ n=41 (12.3 m) API-,在未使用控制药物的婴幼儿中，哮喘预测指数与FeNO的相关性,n=52 (5-36 m) 31 API+, 21 API-,Balinotti JE, et al. Arch
7、 Argent Pediatr 2013,正常水平,在婴儿中哮喘预测指数与呼出气一氧化氮 （FeNO）的关系,n=27 (11.4 5 m) 18 API+, 9 API-,Castro-Rodriguez JA, et al. J of Asthma 2013,哮喘预测指数,阴性,阳性,GINA 2014: 哮喘治疗步骤,治疗步骤,按需使用速效 2-激动剂,选择一种,选择一种,增加一种或一种以上,增加一种或两种,低剂量吸入 糖皮质激素,低剂量ICS加长效 2-激动剂,中或高剂量 ICS,白三烯 调节剂,加长效 2-激动剂,中剂量 ICS,白三烯 调节剂,缓释型 茶碱,低剂量ICS 加白三烯
8、调节剂,低剂量ICS 加缓释型 茶碱,低剂量ICS加cromones,按需使用速效2-激动剂,首选控制药物选择,其他 选择,儿童哮喘的长期管理,第2步: ICS与安慰剂比较,吸入激素与安慰剂用于5岁以下儿童的疗效比较,需要全身激素治疗的喘息急性发作,NNT: 7,Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. Pediatrics 2009,用于哮喘 vs. 反复发作的喘息更好 相同点 : 过敏体质， 布地奈德/氟替卡松，MDI/雾化器， 婴儿/学龄前儿童，研究的持续时间和质量,29 estudios n=3592,第2步,用于5岁及以下儿童的ICS每日低剂量（mcg）,二丙
9、酸倍氯米松 (HFA) 100 布地奈德 pMDI + 储雾罐 200 雾化吸入布地奈德 500 丙酸氟替卡松 (HFA) 100 环索奈德 160 糠酸莫米松 未研究 曲安奈德 未研究,*GINA, 2014,用于6-11岁儿童 的ICS每日 低、中、高剂量（mcg）,*GINA, 2014,%,Bender, B. Ann Allergy Asthma Immunol, 2000,n: 27例轻/中度哮喘患者 ， 前瞻性随访6个月 National Jewish, Denver,CO,依从性最差: 较年长儿童、青少年、非白人、状况较差的家庭,治疗依从性评估: 报告 vs. 药罐重量 vs.
10、 电子定量给药器,儿童 报告,母亲报告,药罐 重量,电子定量给药器,Krishnan et al. JACI 2011,ICS的治疗依从性： 儿童哮喘管理项目临床试验的辅助研究,年,自我报告 变化值p0.001,客观检测 变化值p0.001,处方的%，均值（SE）,每日一次的布地奈德吸入混悬液用于 婴幼儿持续性哮喘的治疗,Kemp JP et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999,n=359 (6月龄到8岁) 普米克令舒 vs. 安慰剂 via Pari LC-Jet Plus x 12 周,布地奈德吸入混悬液治疗组,夜间哮喘症状评分与基线相比的改变,日间哮喘
11、症状评分与基线相比的改变,FEV1相比基线的平均变化（L）,布地奈德吸入混悬液用于吸入激素依赖型持续性哮喘幼儿的有效性和安全性,Shapiro G et al. J Allergy Clin Immunol 1998,n=178 (4 到8岁) 普米克令舒 vs. 安慰剂 via Pari LC-Jet Plus x 12 周,夜间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）,日间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）,用于11 岁以下儿童近期发作的轻度持续性哮喘的早期干预: START 试验,n=1974 (5 到 10 岁) 在常规治疗的基础上 布地奈德200ug OD vs. 安慰剂 x 3 年 通过
12、都保给药,Chen Y-Z, et al. Pediatr Allergy Immunol 2006,主要终点: 首次发生重度哮喘相关 事件 (SARE)的时间 首次SARE的风险 风险比0.60 (0.40-0.90), p=0.012,图1.3年的START试验中，11岁以下儿童使用支气管扩张剂后的1秒钟用力呼气容积（FEV1）,FEV1（%预计值）,布地奈德 常规治疗,第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较,儿童哮喘的长期管理,LTRA维持治疗 vs. 安慰剂,白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的 维持治疗和间歇性治疗,Brodlie MCastro-Rodr
13、iguez JA, Cochrane Collaboration 2014, unpublished,第2步,有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数,发生一次或一次以上HRU的受试者人数,间歇性 LTRA vs. 安慰剂,Brodlie MCastro-Rodriguez JA, Cochrane Collaboration 2014, unpublished,第2步,白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的 维持治疗和间歇性治疗,发生一次或一次以上需口服激素的发作的受试者人数,有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数,有一次或一次以上ED就诊的患者人数,第2步: ICS与安
14、慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较,儿童哮喘的长期管理,ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较,N=18项 RCT 研究 (n=3757 例患者),NNT: 24,Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood,需用全身激素的哮喘急性发作,第2步,N=18项 RCT 研究 (n=3757 例患者),Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood,安全保障数量: 133 （逆转使用ICS时所见的哮喘急性发作风险显著下降所需的研究数量),第2步,
15、ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较,表2.哮喘急性发作的敏感性分析（ICS与孟鲁斯特比较）,交互作用检验 RR（95%CI）,亚组比较,研究持续时间（ 24周18,22,25-26vs. 24周14,19,21）,研究质量（418-19,22,25vs. 414,21,26）,资助者（制药公司14,18-19,22 vs. 独立完成21,25）,布地奈德吸入混悬液与孟鲁斯特用于 2-4岁轻度持续性哮喘儿童的比较,Szefler S et al. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2013,N=202 (2 到 8岁) BIS 0.5 mg 或 孟鲁斯特 4 to 5 mg OD,无需其他药物的估测概率,无需口服激素治疗的估测概率,随机分组后时间（月）,第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较,儿童哮喘的长期管理,N= 7 项RCT 研究 (n=1367 例患者),Rodrigo GJ & Castro-Rodriguez JA . Respiratory Med 201
