选择性cox-2抑制剂药理问题-专家谈资料

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1、选择性 COX-2 抑制剂药理问题-专家谈 2017-02-24 本期专家 王汝龙 首都医科大学附属北京友谊医院 李玉珍 北京大学人民医院 疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选 择性环加氧酶 2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并 大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对 COX-2 抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对 抗炎药物的选择进行评估。 1 选择性 COX-2 抑制剂的发展历程 NSAIDs 的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列 腺素、前列环素和血栓素 A2(TXA2)而发挥其药理

2、作用。自 1987 年 发现存在 2 种不同的 COXCOX-1 和 COX-2，并很快证实与结构性表达的 COX-1 不同，COX-2 主要在某 些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达 1。这一发现不仅使选择性地抑制 COX-2 成为可 能，而且，避免了此前众多传统 NSAIDs 由于同时抑制 COX-1 而导致的胃肠道副作用，因 而极大地刺激了选择性 COX-2 抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。 1999 年 COX-2 选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其 COX-2 的 IC50 为 0.77umol/L,而对 COX

3、-1 几乎无抑 制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗 RA 和 OA。其对 COX-2 和 COX-1 的 IC50 分别为 6.70.9 和 0.870.18 umol/L,COX-2 的选择性(COX-1和 COX-2 的 IC50比值)为 7.6。2001 年，伐地昔布在美国上市，对 COX-2 的选择性为 30，用于治疗 RA 和 OA。 2002 年，依托考昔在墨西哥上市，对 COX-2 选择性高达 106，适用于治疗 OA 急性期和 慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研 究经历了从传统 NSAIDs(t-NSAIDs)向 COX

4、-2 选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是， COX-2 的选择性是相对概念， 是相对于 COX-1的选择性(COX-1 和 COX-2的 IC50比值)。 药物对 COX-2 的高选择性意味着对 COX-1 的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低， 但并不意味着对 COX-2 高选择性的药物对 COX-2 的抑制性也远远高于其他 COX-2 抑制 剂。选择性 COX-2 抑制剂的 IC50 抑制 COX-2 所需浓度均在(0.53-1.1)M 之间 2。 2COX-2 抑制剂与传统 NSAIDs 的心血管不良事件风险解析 在 2005 年罗非昔布大规模药物召回事件中，人们开始意识到选择性

5、COX-2 抑制剂的 心血管不良事件风险，也有一些理论开始试图对这一现象进行解释。其中，前列环素 (prostacyclin，PGI2)和促凝血素(thromboxane，TXA2)的失平衡理论开始流行于学界，该 理论基于两点发现： 1. PGI2 可以抑制血小板聚集并扩张血管，而 TXA2 可以引发血小板聚集并收缩血管； 2. PGI2 由 COX-1 和 COX-2 催化产生，但是后者是主要途径，而 TXA2 仅由 COX-1 催化产生。 该理论还认为 PGI2 和 TXA2 在血小板聚集以及血管扩张作用中起到了平衡调控作用， 因此，当选择性抑制 COX-2 后，TXA2 不受影响，而 P

6、GI2 的水平被极大的降低了，这导致 了两者的比例严重失调，原本 PGI2 和 TXA2 在血小板聚集以及血管扩张作用中的平衡被打 破，导致心血管不良事件风险增加。 然而，该理论目前仍属于一种假说，并没有严谨的证据来对其理论进行充分论证。根 据这一理论，传统 NSAIDs 同时抑制 COX-1 和 COX-2 应当有更好的心血管安全性，然而 事实并非如此，目前多个研究均发现 3,4,5，无论是传统 NSAIDs 还是选择性 COX-2 抑制剂 都会带来相似的心血管风险。FDA 和 EMA 也发表过声明：心血管(CV)风险是所有 NSAIDs(包括传统 NSAIDs 和选择性 COX-2 抑制剂

7、)的类效应。FDA 同时强调：现有的研 究数据不能得出 COX-2 抑制剂的 CV 风险高于传统 NSAIDs 的结论；对 COX-2 选择性的 程度可能与 CV 风险相关的假说是模糊不清的，不能根据一种药物对 COX-2 的选择性程度 的多少来预测该药物可能潜在的 CV 风险 6。 PGI2 和 TXA2 的失平衡理论本身也存在一些矛盾。考虑到 COX-2 在生理病理上的作 用是复杂多样的，简单的将 COX-2 其中一个下游催化产物(PGI2)作为依据来评估 COX-2 抑制剂导致心血管风险的增加与否是不全面的，实际上，COX-2 与心血管疾病的发生发展 的相关性也是复杂的。来自于多个动物/

8、临床研究的结果显示 7,8,9,10，炎症不仅是动脉粥样硬 化形成的一个关键始动因素，而且也能通过引起内皮功能紊乱、降低粥样斑块稳定性和降解 纤维斑块等，诱发一系列心血管疾病的临床症状。COX-2 及其代谢产物在动脉粥样斑块形 成的任何阶段，如炎症、白细胞与内皮细胞的相互作用、血小板的聚集或蛋白溶解过程等， 都扮演了极为重要的角色。COX-2 能促进单核细胞与激活的内皮细胞的黏附。COX-2 促进 了粥样斑块的形成及导致斑块的破裂。大多数的证据提示，COX-2 与心血管疾病的发生、 发展成正相关。理论上，抑制 COX-2 的选择性 COX-2 抑制剂反而会对心血管疾病有帮助。 另一方面，血栓形

9、成并不是只受 PGI2 和 TXA2 两个因素来进行调控。实际上，人体具 有复杂的凝血系统。例如，组织因子(tissue factor，TF),凝血因子 X(FX)，此外还有抗 凝血酶(antithrombase，AT)以及蛋白 C 系统，都参与了抗凝血的生命活动 11,12,13。在 多因素决定的血栓形成这一生命过程当中，仅仅因为 COX-2 抑制剂而被下调的 PGI2 能对 心血管风险起到多大作用还值得进一步评估。不能简单的用单因素改变解释一个受到多因素 调控的生理病理事件。 更加客观全面的理解 NSAIDs 所带来的心血管风险是用药策略的基础，这种类效应应 当结合患者的个体差异性来进行评

10、估，综合考虑心血管风险、胃肠道出血风险以及药物敏感 度，用药前需衡量患者获益风险比，以追求最大获益而降低用药风险，只有这样才能实际 上更好的选择合适的药物。 3 总结 COX-2 抑制剂的类优势及依托考昔的个体优势 目前在我国最常用的 COX-2 选择性抑制剂主要是塞来昔布和依托考昔。我们将就两者 在药理学以及临床应用中有哪些区别展开进行讨论。 首先 依托考昔和塞来昔布在药代动力学方面也有明显的差异。塞来昔布血药浓度达峰时间 和半衰期分别为 3h 和 11h，而依托考昔分别为 1h 和 22h，因此依托考昔在服用后见效将 更快，服用量更小(骨关节炎治疗剂量，塞来昔布 200mg，依托考昔 30

11、mg/60mg)，并且 服药频率相对于塞来昔布也可以降低为一半，依托考昔服用后作用时间更长，可以一日一次 服用大大增加了病人用药的依从性。 其次 依托考昔和塞来昔布在结构上有所区别，主要体现在三环结构上带有不同基团：塞来 昔布的三环结构上，带有一个磺胺基团，因而塞来昔布和磺胺类药物有交叉过敏反应，这在 塞来昔布说明书也有写明的，对磺胺类药物过敏的患者，对塞来昔布也过敏。另外,从理论上 而言，磺胺类药吸收到体内后一部分在肝脏中代谢,通过乙酸基转移酶将乙酞辅酶 A 的乙酞 基团转移到药物上,变成乙酞化磺胺,有少量在血液或肾胜内乙酞化。各种磺胺药乙酞化的程 度占摄人体内的磺胺药总量的百分比称之为磺胺

12、药的乙酞化率。磺胺药乙酞化程度是评价磺 胺药优缺点的一个重要指标。因为:1.磺胺药乙酞化以后变成乙酞磺胺,即失去抗菌作用,抗菌 作用减弱,2.乙酸磺胺在尿中溶解度多降低,容易在肾小管析出结晶,引起结晶尿、血尿,对肾脏 造成损害。而依托考昔的三环结构上则带有一个甲磺酰基。这一结构上的差别使得依托考昔 药理性质与前者有所差异：一方面增加了药物对 COX-2 的选择性，另一方面避免了与磺胺 类药物的交叉过敏反应，磺胺类过敏患者也可应用。取代基团的改变使得依托考昔的结构更 难接近 COX-1的结合位点， 这给依托考昔带来了更佳的 COX-2选择性(COX-1 IC50/COX- 2 IC50) ，相对

13、于塞来昔布对 COX-1 的抑制更小，对胃肠道的安全性更高。 再次 依托考昔和塞来昔布在临床治疗中存在差异。塞来昔布的主要代谢酶 CYP2C9 基因具 有遗传多态性, 导致 CYP2C9 酶活性存在差异, 这是药物代谢种族与个体差异的原因之一。 具有功能意义的基因突变导致 CYP2C9 酶活性降低, 可使 CYP2C9 酶底物药物疗效下降或 产生更多不良反应。有不少临床研究比较了依托考昔和塞来昔布的临床疗效的差异，以治疗 骨关节炎(OA)为例，多个研究显示 14,15,16，依托考昔用量明显小于塞来昔布，但临床疗效与 塞来昔布相同甚至高于塞来昔布，并且两者安全性和耐受性相近。此外，依托考昔每日

14、仅需 5.6 元即可达到与塞来昔布 7.7 元/日同等疗效，因此使用依托考昔病人的日费用也会有所 降低。 最后 在用药安全性上，两者也有着显而易见的区别。依托考昔在老年人(65 岁及以上)的药 代动力学特性与年轻人类似，老年人不需调整剂量。在老年人群(大于 65 岁)中,塞来昔布的 Cmax 和 AUC 较年轻人群分别增加 40%和 50%。老年女性中塞来昔布的 Cmax 和 AUC 比 老年男性高，但这种增高主要与老年女性体重较低相关老年人群中,一般不需要对塞来昔布 的剂量进行调整。然而对体重低于 50 kg 的患者，开始治疗时建议使用最低推荐剂量。 作为第一款上市的 COX-2 选择性抑制

15、剂塞来昔布已经在临床上使用了 16 年之久，有 着更多的临床研究和应用案例。而作为新一代 COX-2 选择性抑制剂的依托考昔，在结构设 计中规避了磺胺类药物的交叉过敏反应，具有更高的 COX-2 选择性，可以有效降低服用剂 量，服用频率，疗效和安全性数据良好，特别在临床治疗中是更优选项。 4COX-2 抑制剂的药效经济学 选择性 COX-2 的选择性抑制剂相对传统 NSAIDs 大幅降低了胃肠道不良事件风险， 同时也削减了用于保护胃肠道药物的费用。并且因为对炎症的抑制效果提升，降低了药物的 服用量。对于 COX-2 抑制剂的药效经济学研究成为业界关注的焦点。 美国一项调查研究显示，早在 199

16、8 年，美国当年用于骨关节炎(OA)的治疗花费(包括 医疗护理费、住院费、药品费等)是 450 亿美金，其中有 140 亿美金是用于治疗 NSAIDs 引 起的消化道不良事件，约占 OA 全部治疗花费的近 1/3。美国风湿学会在 2002 年的调查显 示，美国当年 800 万 OA 患者中，因使用传统 NSAIDs 发生较严重胃肠道不良事件需入院 治疗和死亡的患者人数，分别是 56000 例和 8000 例。法国的一项研究显示，使用传统 NSAIDs 的治疗，每花费 1 法币，需额外花费 0.36-1.12 法币治疗其引起的胃肠道不良反应 17。 以上数据为较早年的数据， 随着骨关节炎(OA)发病率的快速增长和治疗费用的价格增长， 如今的各项数据都将远超当年。 使用选择性 COX-2 抑制剂后胃肠道不良事件的降低，减少了需治疗消化道不良事件的 额外费用，不仅抵消了选择性 COX-2 抑制剂与传统 NSAIDs 药品购置费的差异， 且更具 成本效益比， 此优势在胃肠道中高度风险患者中更为明显， 可为国家医疗费用支出节约成本。 实际临床上，患者的依从性会极