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1、肿瘤个体化治疗与风险评估肿瘤个体化治疗与风险评估 培训讲师：市场部 阳晓红培训讲师：市场部 阳晓红 项目概况 目标对象：目标对象：二甲、三级医院 重点科室：重点科室：肿瘤内外科、肛肠内外科、胃肠道、胸外科、放化疗科、乳腺外科等 主要相关疾病：主要相关疾病：肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等 主要检测项目：主要检测项目： 基因突变检测：EGFR 、 K-RAS 、 BRAF 、 PIK3CA 、 C-KIT&PDGFR 基因表达检测：ERCC1 、RRM1 、-tubulin 、TS 、BRCA1 、STMN1 、 MDR1 、PTEN 、VEGF 基因扩增检测：HER-2 、 EGFR 、E
2、ML4-ALK 基因多态性检测：ERCC1 、DPD 、MTHFR 、XRCC1 、CYP2C9 、CYP2C8 、 MDR1 、CYP19A1 、NQ01 、GSTM1 、GSTP1 、TPMT 、UGT1A1 突变检测和FISH检测刚性需求，是患者用药前必须要做的。 mRNA的表达和多态性检测是可变动的，如果真正想肿瘤这块业务做得大，这两块是最重要的支撑点。 项目临床意义项目临床意义 每一个患有癌症的个体都是不同的，包括肿瘤的生物学行为，患者 的临床表现、经济地位、心理状态以及社会地位。因此，单一模式的癌 症治疗，预防策略以及生存期规划最终将被个体化替代。 ASCO主席Richard L
3、Schilsky Today The last 100 years For more than 10,000 years Pharmacogenomics eds.Kalow.Tyndale.Meyer(p17.Marcel Dekker.May 2001) 不同疾病类别药物无效反应率比较不同疾病类别药物无效反应率比较 肿瘤药物的药物无效反应率明显较高.达到了70%以上 药物无效反应率(%) 0 10 50 60 70 40 30 20 哮喘 肿瘤 抑郁 糖尿病 十二指肠溃疡 高脂血症 1.肿瘤诊疗路径与药物选择1.肿瘤诊疗路径与药物选择 NCCN指南是美国临床肿瘤学界肿瘤治疗的规范，也是目前
4、全球应用最为广泛的肿瘤 诊疗指南。 基线评估临床分期治疗前评估 初始治疗辅助治疗随诊转移和复发 一线治疗二线治疗三线治疗 NSCLC一线化疗不同方案疗效-ECOG1594NSCLC一线化疗不同方案疗效-ECOG1594 100% 1.1 化疗相关的分子标志物与药物选择1.1 化疗相关的分子标志物与药物选择 健泽(吉西他滨) 氟尿嘧啶类，（5-FU, 希罗达(卡培他滨)） 紫杉类和长春碱类药物（紫杉醇，多西紫杉醇 ，长春碱，长春瑞滨） 铂类药物（卡铂，顺铂，奥沙利铂等） 临床沟通最常问的几个化疗药物临床沟通最常问的几个化疗药物 ERCC1表达量越低，铂类疗效越好； ERCC1表达量越高，铂类疗效
5、越差； ERCC1表达量越低，铂类疗效越好； ERCC1表达量越高，铂类疗效越差； ERCC1:核苷酸切除修复交叉互补组1ERCC1:核苷酸切除修复交叉互补组1 核酸外切修复家族中重要成员，参与DNA链的 切割和损伤识别。 ERCC 1与铂类ERCC 1与铂类 Clinical Cancer Research 2002 RRM1与吉西他滨与吉西他滨 RRM1表达越低，吉西他滨疗效越好； RRM1表达越高， RRM1表达越低，吉西他滨疗效越好； RRM1表达越高，吉西他滨疗效越差；吉西他滨疗效越差； 核糖核苷酸还原酶(核糖核苷酸还原酶(RR)是细胞 DNA复制及损伤修复过程中提供二 磷酸核苷（d
6、NDP）的唯一酶类， 因此是DNA合成通路中的限速酶， 它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱 氧核苷酸。 RRM1是决定早期NSCLC术后生存的决定因 子 N Engl J Med 2007:356:800.8 RRM1与吉西他滨与吉西他滨 DNA Synthesis and Repair Genes RRM1 and ERCC1 in Lung Cancer Zhong Zheng, M.D., Ph.D., Tingan Chen, M.D., Ph.D., Xueli Li, M.D., Eric Haura, M.D., Anupama Sharma, M.D., and Gerold Be
7、pler, M.D., Ph.D. Inter Med 48: 203-208, 2009 -Tubulin III 的-Tubulin III 的表达与多西他赛疗效负相关表达与多西他赛疗效负相关 -Tubulin III与紫杉醇-Tubulin III与紫杉醇 -Tubulin III-Tubulin III与紫杉醇 -Tubulin III-Tubulin III表达量越低，紫杉醇类疗效越好；表达量越低，紫杉醇类疗效越好； -Tubulin III-Tubulin III表达量越高，紫杉醇类疗效越差；表达量越高，紫杉醇类疗效越差； 细胞内微管蛋白分、两个亚型，是细胞骨架的重要组成部分，是有
8、丝分 裂时纺锤体的基本组成单位，也是抗微管药物的主要作用靶点。 TS与5-FU TS表达量越低，5-FU类疗效越好； TS表达量越高，5-FU类疗效越差； TS表达量越低，5-FU类疗效越好； TS表达量越高，5-FU类疗效越差； 胸苷酸合成酶（TS）是嘧啶核苷 酸合成的限速酶，也是5-FU发挥细胞 毒作用的目标酶。 5-FU的代谢物5-FdUMP与TS结 合，阻碍TS的正常功能，从而抑制 DNA合成。 BRCA1 BRCA1 mRNA expression levels as an indicator of chemoresistance in lung cancer BRCA1: 预后和
9、预测因子 Rosell etal Hum Mol Gene 2004 BRCA1表达量越低，铂类疗效越好； BRCA1表达量越高，抗微管类疗效越好； BRCA1表达量越低，铂类疗效越好； BRCA1表达量越高，抗微管类疗效越好； MSI(微卫星）高度MSI患者 的预后优于微卫星稳定者， 接受以氟尿嘧啶类为基础的 辅助化疗有害无益 MSI与5-FU 药物的代谢还影响着毒副作用, 参与药物的代谢的生物标记物如 UGT1A1 ,DPD,TPMT等还与毒副作用的预测相关 利用分子标志物前瞻性选择治疗方案-MADeIT利用分子标志物前瞻性选择治疗方案-MADeIT 多个分子标志物同时进行检测：a)单药治
10、疗很少,大多是联合药物方案 b)只有多个标志物的检测能将患者更细更准确地进行区分 通过ERCC1和RRM1mRNA表达水片将患者分为四个组,分别给予相应的联合药物方案. ERCC1 铂类药物铂类药物X X RRM1 铂类药物铂类药物 RRM1 紫杉醇类 诺维本紫杉醇类 吉西他滨 紫杉醇类 铂类 铂类 吉西他滨 紫杉醇类 诺维本紫杉醇类 吉西他滨 紫杉醇类 铂类 铂类 吉西他滨 + + 高 低 高 低 RRM1 表达量表达量 高高 低低 RRM1 表达量表达量 高高 低低 + 表达量表达量 MADelT各方案疗效没什么区别 与ECOG1594研究比较的时候发现,它的中位 生存期提高了很多,达到了
11、13个月之多.（ Vs 7.9个月） 绿色:MADeIT,灰色:ECOG1594 1.2 靶向治疗相关的分子标志物与药物选择1.2 靶向治疗相关的分子标志物与药物选择 易瑞沙(吉非替尼)，肺癌 特罗凯(厄罗替尼) ，肺癌 赫赛丁（曲妥珠单抗），乳腺癌/胃癌 爱必妥（西妥昔单抗），肠癌 格列卫（伊马替尼），胃肠道间质瘤/黑色素瘤 维罗非尼（PLX4032），黑色素瘤克里唑蒂尼，肺癌 临床沟通常问的几个靶向药物 2003年 IDEAL-1 通过FDA审批上 市 2004年 INTACT-1&2 化疗组联合&不联合 靶向药无显著差异 2004年 BR.21(2nd) 2007年 TALENT+TRI
12、BUTE EGFR突变是预测疗 效的分子标志物 突变是预测疗 效的分子标志物 2008年 INTEREST(2nd) 2009年 IPASS(1st) 2010年 SATURN(维持) INTEREST 研究设计INTEREST 研究设计 IPASS研究设计IPASS研究设计 From Data of IPASS, 2008 IPASS研究结果IPASS研究结果 IPASS研究结果IPASS研究结果 EGFR突变的患者使用易瑞莎较好,应优先使用.而EGFR未突变患者优先使用化疗 没有EGFR突变却使用了易瑞莎,患者死亡风险增加185% EGFR突变的患者使用吉非替尼其药物反应率能达到71.2%
13、,而阴性患者是1.1%. IPASS研究最终证实在一线治疗中EGFR突变才是最有效 优于EGFR基因扩增和蛋白表达的检测 的预测因子. EGFR突变分布EGFR突变分布 最有效的是E19/E21药物敏感性突变,占到了总突变的90%，其次是E20耐药突变. E19 突变对于疗效的预测作用优于E21 突变 EGFR突变较易发生于亚州人,女性患者,腺癌患者以及从不吸烟的患者 13% 58% 21% 4% 吸烟与突变关系吸烟与突变关系 肺癌患者（%） 70 60 50 40 30 20 10 0 EGFR（n=927） KRAS（n=846） 吸烟患者 不吸烟患者 乳腺癌HER-2基因扩增检测 FIS
14、HFISH 赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 0 1+ 2+3+ IHC 0-12+3+ FISH阳性率4 - 9% 24- 50% 85-100% IHCIHC Her-2检测方法比较 NCCN推荐方法NCCN推荐方法优 点优 点缺 点缺 点 IHC价格低，操作简单主观判断结果 FISH安全,探针稳定,特异性好 、定位准确(金标准) 较短的cDNA探针效率下 降 CISH价格低，信号稳定单一信号，操作繁琐，不 能判断多倍体 C-Kit/PDGFRA European Journal of Cancer 2004 主要的靶向药物开发靶点主要的靶向药物开发靶点 未知类型 EGFR(2004) EML4-
15、ALK(2007) BRAF(2002) PIK3CA(2004) HER2(2004) KRAS突变 EGFR突变 EML4-ALK突变 其他突变 停止检测 停止检测 停止检测 - + - - + + ERCC1 低表达低表达 TS高表达高表达TS低表达低表达 RRM1低表达低表达 培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 +/-贝 伐单抗或西妥昔单抗 贝 伐单抗或西妥昔单抗 RRM1高表达高表达 其他其他/顺铂顺铂 +/-贝伐 单抗或西妥昔单抗 贝伐 单抗或西妥昔单抗 EGFR突 变阳性 突 变阳性 厄洛替尼厄洛替尼 进展进展 化疗方案化疗方案 厄洛厄洛 替尼替尼 培美培美 曲塞曲塞 贝伐贝伐 单抗单抗
16、 方案选择建立在先前治 疗基础上 方案选择建立在先前治 疗基础上 ？ ？ ？ ？ 培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂 +/-贝 伐单抗或西妥昔单抗 贝 伐单抗或西妥昔单抗 贝伐单抗或西妥昔单抗贝伐单抗或西妥昔单抗 +/-培美曲塞培美曲塞 ERCC1 高表达高表达 单药单药 一线一线维持维持二线二线 分子水平分子水平 孰先孰后-TORCH trial孰先孰后-TORCH trial 2.肿瘤风险评估2.肿瘤风险评估 BRCA突变与乳腺癌/卵巢癌风险BRCA突变与乳腺癌/卵巢癌风险 BRCA1基因的突变发生率在1/300左右，BRCA2基因的突变率在1/800左右。 35岁或绝经前乳腺癌患者，以及伴有BRCA 1/2 突变的女性可考虑采用降低风险的措施 BRCA突变与乳腺癌/卵巢癌风险BRCA突变与乳腺癌/卵巢癌风险 乳腺专用MRI检查可用于治疗后监测和随访。 对于携带BRCA突变的小叶原位癌患者或有明确乳腺癌家族史的妇女， 可考虑双侧全乳切除联合或不联合乳房重建术。 他莫昔芬的风险降低可能只适用于BRCA2基因突变的患者 21gene与乳腺癌复
