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1、第十二章 凝血与抗凝血平衡 紊乱,凝血与抗凝血的平衡,血管痉挛,血小板血栓形成,纤维蛋白凝块形成,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,止血的过程,Waterhouse-Friderichsen syndrome,第一节 凝血系统功能异常,一、凝血系统的激活,凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质,F：纤维蛋白原,F：凝血酶原,：组织因子,TF,：Ca2,内源性凝血系统,a,胶原,a,a,a,PL+Ca2+,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,Ca2+,1. 2. 3.,因子激活物,凝血酶原激活物,XIII,XIIIa,C
2、a2+,外源性凝血系统,a,PL+Ca2+,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,交联纤维蛋白凝块,a, a,TF-a复合物,凝血系统,1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成 3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白的形成,共同凝血途径的三个阶段：,二、凝血因子的异常,1、遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2、获得性血浆凝血因子减少 Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少,与出血倾向有关的凝血因子异常,与血栓倾向有关的凝血因子异常,凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝
3、血因子浓度增加均能引起血栓。,与凝血因子异常相关的疾病,1、血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。 包括: 血友病A（缺乏症） 血友病B（缺乏症） 血友病C（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,抗凝血系统,纤溶系统,凝血系统,抗凝,凝血,纤溶,一、抗凝系统功能异常,细胞抗凝系统 单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。 体液抗凝系统 丝氨酸蛋白酶抑制物类 蛋白酶类 组织因子途径抑制物,抗凝系统的组成,1、丝氨酸蛋白酶抑制物类,以抗
4、凝血酶为代表 可灭活Fa，Fa，Fa，a，a等 凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被AT- 灭活,2、血栓调节蛋白-蛋白C系统,内皮细胞,蛋白C,激活的蛋白C（APC）,凝血酶,灭活Fa，Fa,蛋白S,血栓调节蛋白TM,凝血酶,3、组织因子途径抑制物,肝素,TFPI,+,Fa-TFPI复合物,Fa-TFPI-Fa-TF四合体,( tissue factor pathway inhibitor ),抗凝系统功能异常相关疾病,抗凝血酶-减少或缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,合成减少,丢失消耗增多,E,肠道吸收蛋白障碍,肝脏功能障碍,外服 雌激素,肾病患者 丢失AT-,(一) AT-缺乏与
5、血栓倾向,遗传性缺乏,AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。,(二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向,获得性缺乏,Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等 严重肝病、肝硬化等 口服避孕药、妊娠等情况,PC和PS缺乏的原因：,二、纤溶系统功能异常,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶酶原激活物,降解纤维蛋白,水解凝血酶、凝血因子,纤溶抑制物(PAI-1等),-,内源性凝血时PK被Fa分解产生K 外源性凝血时产生的tPA和uPA,纤溶系统激活机制,二、纤溶系统功能异常,纤溶系统激活机制,纤
6、溶系统的功能,主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能亢进引起的出血倾向： （1）获得性纤溶功能亢进 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物,如子宫等 某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 肝功障碍时合成PAI-1减少及tPA灭活减少 DIC时可产生继发性纤溶亢进 溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进 （2）遗传性纤溶亢进,二、纤溶系统功能异常,纤溶因子的异常,纤溶功能降低与血栓形成倾向 （1）遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变 （2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病
7、、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。,第三节 血管、血细胞的异常,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,一、血管的异常,血管内皮细胞的抗凝作用,VEC正常时不表达TF 生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集 产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物,促进纤溶 抗凝作用 产生TFPI 表达TM 表达肝素样物质,一、血管的异常,血管的异常,血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应， TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质。 血管壁结构的损伤 （1）获得性血管损伤 型、
8、型超敏反应导致血管损伤 （2）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜,二、血细胞的异常,血小板在凝血中的作用,血小板在凝血中的作用及其异常,血小板异常,血小板减少 血小板增多,血小板功能异常,1、血小板在凝血中的作用,血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）,血管内皮损伤，内皮下胶原暴露,血小板与胶原结合,被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活,血小板参与凝血过程,聚集（aggregation） 血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒,血小板参与凝血过程,释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT 颗粒释放纤维蛋白原、
9、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） 血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面,2、血小板数量异常,（1）血小板减少 少于100109/L 生成障碍，再障 破坏或消耗增多，紫癜等 分布异常 ，脾功能异常等,2、血小板数量异常,多于400109/L 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人,（2）血小板增多,（二）白细胞异常,激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织
10、因子，启动凝血系统 白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质 急性白血病早期40%患者可有出血倾向,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍,（三）红细胞异常,红细胞数量的增多使血液粘滞度增高 红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集 红细胞的大量破坏可发生DIC,第四节 弥散性血管内凝血,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation ，DIC）是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障
11、碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.,概念：,微血管病性 溶血性贫血,DIC凝血与抗凝的变化过程,DIC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低-表现为出血。,一、DIC的原因和发病机制,（二）DIC的发病机制,组织因子释放，启动外源性凝血系统,创伤，烧伤，大手术，产科意外 肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,组织 组织因子活性（/mg） 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺脏 50 胎盘 2000,问：为什么产妇容易发生DIC？,常见于：,1.产科意外：约占DIC病例的8.620% 见于：羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎等 其
12、中羊水栓塞最为常见。 2.外科手术及外伤：约占12.715% 见于：胃、肠、肾脏、胆道等手术，大面积烧伤 挤压综合征 3.肿瘤组织大量破坏：约占2028.3% 多发生于癌肿晚期，临床表现以慢性型为主。可 见于前列腺、肺、肾、乳腺、胰腺、胆道等癌肿， 以广泛转移者诱发DIC。 4.感染性疾病,DIC的发病机制,损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统 胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统 VEC的抗凝降低 ，TMPC和HS AT- TFPI 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低,血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调,DI
13、C的发病机制,RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血,血细胞的大量破坏，血小板被激活,DIC的发病机制,急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原 蛇毒、蜂毒激活F，F等，促进DIC发生 肿瘤细胞分泌促凝物质，激活F 羊水中含有组织因子样物质 内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,促凝物质释放入血,严重感染引起DIC的发病机制,1,2,3,4,感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS（抗凝血）的表达明显减少 内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促
14、进血小板的活化、聚集。 白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞,抗凝作用减弱。 细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多，血栓无法溶解。,二、影响DIC发生发展的因素,吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白原等促凝物 清除纤溶酶，FDP，内毒素等 坏死组织，细菌等“封闭”其功能 全身性Schwartzman反应,单核巨噬细胞系统功能受损,影响DIC发生发展的因素,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少 凝血因子的灭活障碍 病毒等引起肝细胞坏死， 释放TF,肝功能严重障碍,影响DIC发生发展的因素,孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 ，妊娠末期最明显 酸中毒时 1、VE
15、C受损，启动凝血途径 2、VEC受损，肝素抗凝减弱，凝血活性和血小板聚集活性增高,血液的高凝状态,影响DIC发生发展的因素,休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾无法清除凝血因子和纤溶产物 6-氨基乙酸（纤溶抑制剂）,微循环障碍,三、DIC的分期,四、DIC的功能代谢变化,皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,出 血,出血,DIC出血（腹主动脉瘤）,四、DIC的功能代谢变化,1、凝血物质被消耗而减少 2、纤溶系统激活 3、FDP形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。,出血的机制,四、DIC的功能代谢变化,“3P”试验鱼精蛋白副凝血试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。 D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标,凝血酶,Fbg,Fbn,
