第六章.胆碱受体激动药

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1、2019/10/20,1,第六章 拟胆碱药 (cholinomimetic drugs),1掌握毛果芸香碱、新斯的明的作用、作用机理和用途。 2.了解拟胆碱药的分类，毒扁豆碱、吡啶斯的明、加兰他敏的作用特点。,2019/10/20,2,M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。 胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。,2019/10/20,3,第一节、直接作用于胆碱受体的胆碱药,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),一、M、N胆碱受体激动药,2019/10/20,4,乙酰胆碱(acet

2、ylcholine,Ach),来源 1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的ACh为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的ACh易在AChE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,2019/10/20,5,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。 药理作用 激动M受体和N受体 1、M 样作用： 心率减慢、心肌收缩力减弱；血管扩张，BP 支气管、胃肠道、泌尿道子宫平滑肌收缩； 眼睛：缩瞳、调节痉挛 腺体分泌：汗腺、支气管腺体、消化腺,2019/10/20,6,2、N 样作用：

3、 剂量稍大可激动N受体（N1，N2）表现有N1和N2受体兴奋的作用。 N1（神经节）兴奋：表现为交感神经和副交感神经兴奋的症状，对于每个器官的表现是取决于平时支配为主的神经兴奋表现。 N2（骨骼肌）兴奋：骨骼肌收缩 卡巴胆碱（Carbachol），与乙酰胆碱作用类似，毒副作用较大，临床少用，有时候用于治疗青光眼，缩小瞳孔，降低眼内压。,2019/10/20,7,(二)、生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,2019/10/20,8,2019/10/20

4、,9,2019/10/20,10,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2019/10/20,11,(2)降低眼内压 房水产生及回流,2019/10/20,12,2019/10/20,13,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,2019/10/20,14,2.对腺体作用（直接激动M受体，腺体分泌） 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：

5、作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2019/10/20,15,闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,2019/10/20,16,2.虹膜炎 与扩瞳药（如阿托品）交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2019/10/20,17,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液通过鼻泪

6、管进入鼻腔经鼻腔黏膜吸收产生全身性副作用。,2019/10/20,18,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine，尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,2019/10/20,19,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟 含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,2019/10/20,20,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1

7、、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2019/10/20,21,第二节 抗胆碱酯酶药,Anticholinesterase Drugs,抑制AChE活性，致使Ach不能被水解而大量堆积，从而激动突触后膜的M受体和N受体，产生M样和N样作用。 分为易逆型和难逆型抗胆碱酯酶药,2019/10/20,22,AchE,2019/10/20,23,抗胆碱酯酶药（AChE） 易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,2019/10/20,24,2019/10/20,25,新斯的明(ne

8、ostigmine) 为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持24h。,2019/10/20,26,作用机制及药理作用 1、抑制AchE，使Ach破坏减少，导致Ach在体内大量堆积，产生M和N样作用。 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。 新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。,2019/10/

9、20,27,2019/10/20,28,临床应用 1、重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强 抑制AChE，可以使Ach大量堆积，激动N2受体 直接激动N2受体 促进运动神经末梢释放Ach 注意：过量可造成“胆碱能危象” 2、手术后腹气胀和尿潴留 3、肌松药过量中毒 4、阿托品中毒,2019/10/20,29,不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻以及支气管哮喘的病人。,2019/10/20,30,吡斯的明(pyridostigmine)

10、主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,2019/10/20,31,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 1.脂溶性高，口服易吸收，易透过血脑屏障及角膜 2.对眼部作用比毛果云香碱强 3.使用不慎可产生中枢及N样作用 临床应用: 各种青光眼不作首选药, 中麻催醒,2019/10/20,32,兔双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,2019/10/20,33,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒

11、扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,2019/10/20,34,他克林(tacrine),特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，老年痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。 3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,2019/10/20,35,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有

12、机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,2019/10/20,36,中毒机制 有机磷酸酯类P与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,2019/10/20,37,【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）M样症状：瞳孔缩

13、小；腺体分泌增加； 呼吸困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁； 心率减慢、Bp下降 。,（2）N样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,2019/10/20,38,（3）中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹,慢性中毒：神经衰弱和其他。,中毒类型 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。,2019/10/20,39,【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须

14、及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,2019/10/20,40,附胆碱酯酶复活药,2019/10/20,41,氯磷定（ PAMCl ）,水溶性高，溶液稳定，可iv或im给药，价格低廉。,【药理作用】 1. 氯磷定与磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基结合，形成磷酰化氯磷定（无毒），使AchE游离（复活）。 2. 直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,使用原则 及早、足量、反复用药.,2019/10/20,4

15、2,2019/10/20,43,1. 对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。,【临床应用】,2019/10/20,44,不良反应 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。,特点： 药理作用与PAM相似，水溶性大，溶液稳定，副作用小。 可静注或肌内给药，给药方便，价廉，现已逐渐取代PAM而成为首选药。,2019/10/20,45,一)A型题 1毛果芸香碱滴眼后瞳孔缩小，是由于： A睫状肌收缩； B虹膜开大肌松弛 C抑制胆碱酯酶 D兴奋虹膜

16、括约肌上的M胆碱受体，使虹膜括约肌收缩 E阻断虹膜括约肌上的M胆碱受体，使虹膜括约肌收缩 2治疗闭角型青光眼应选用： A新斯的明 B乙酰胆碱 c琥珀胆碱 D毛果芸香碱 E筒箭毒碱 3毛果芸香碱不具有的作用是： A胃肠平滑肌收缩 B骨骼肌收缩 C眼内压下降 D心率减慢 E腺体分泌增加 4毛果芸香碱是： Aa受体激动药 B 受体激动药 CM受体激动药 DN受体激动药 EDA受体激动药,2019/10/20,46,思考题,1.简述毛果芸香碱的作用机理、药理作用和临床应用。 2.新斯的明对何种组织器官作用最强？其原理是什么？,2019/10/20,47,闭角型青光眼 (急性或慢性充血性青光眼),前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼