第二次比赛-01汇总.

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1、药物分析理论教学,药物化学教研室制作,制作者:马宁 李娟 徐芳 王建芬 魏丹丹,教 学 内 容,甾体激素类药物的分析,芳酸及其酯类药物的分析,芳香胺类药物的分析,维生素类药物的分析,甾体激素类药物的分析,The Analysis of Steroid Hormon Drugs,第三节:特殊杂质检查（Detection of specific impurities ）,第四节:含量测定 (Assay),第二节:鉴别试验（Identification test）,第一节:结构与分类（Structure and classification）,学习内容 Learning Contents,思考题 T

2、hinking Question,甾体激素类药物的结构特征？,A,B,C,D,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,母核:环戊烷骈多氢菲,1.4-3-酮，C20酮基,2.C11： 或,基本结 构,A,B,C,D,第一节 结构与分类 Structure and classification,甾体激素,肾上腺皮质激素,性激素,雄性激素,孕激素,雌激素,蛋白同化激素,分 类,结构修饰,第一节 结构与分类 Structure and classification,43酮基 （紫外吸收）,天然皮质激素：,母核有21个碳原子,氢化可的松 (hydr

3、ocortisone),C11-羟基,一、肾上腺皮质激素,C17-醇酮基 （还原性）,第一节 结构与分类 Structure and classification,醋酸地塞米松 (dexamethasone acetate),抗炎作用增强,1,2-双键,9-氟,21-酯化,延长作 用时间,16-甲基,地塞米松磷酸钠,增加水溶性,二、雄性激素和蛋白同化激素,天然雄性激素：睾酮,母核有19个碳原子,43酮基,17-羟基,第一节 结构与分类 Structure and classification,C17-OH酯化增加脂溶性，制成油注射剂，延长作用时间,丙酸睾酮 (testosterone prop

4、ionate),甲睾酮(methyltestosterone),C17加烃基增加位阻，难代谢氧化，稳定性增强可口服,蛋白同化激素,4位引入卤素,将A环结构改造,10位去甲基,均可明显降低雄性激素作用 增加蛋白同化作用,母核有18个碳原子,第一节 结构与分类 Structure and classification,苯丙酸诺龙 (nandrolonephenylpropionate),4-氯醋酸睾丸素,19位去甲基,4位引入卤素,三、孕激素,C17-甲酮基,43酮基,天然孕激素： 黄体酮（progesterone）,母核有21个碳原子,口服被迅速破坏失效，只能肌注,第一节 结构与分类 Struc

5、ture and classification,醋酸甲地孕酮 (megestrol acetate ),口 服 增 效,四、雌激素,天然的雌性激素： 雌二醇(estradiol),母核有18个碳原子,结构不稳定，口服无效,A环为苯环 C3-酚羟基,C17-羟基,C10去角甲基,第一节 结构与分类 Structure and classification,炔雌醇,戊酸雌二醇,苯甲酸雌二醇,乙炔基引入，使仲醇变叔醇，增加空间位阻，阻碍酶对药物的氧化代谢，可口服,17位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效,3位羟基酯化，酯在体内缓慢水解，延效,结 构 修 饰,炔诺酮(norethisterone),炔诺

6、孕酮（norgestrel）,口服、长效，17-OH作成庚酸酯， 注射一次可维持3个月。,口服避孕药,第一节 结构与分类 Structure and classification,甾体激素类药物的结构特征,第一节 结构与分类 Structure and classification,小结:,物理常数的测定,化学鉴别法,制备衍生物测定熔点,IR法,TLC法,HPLC法,UV-ViS分光光度法,第二节 鉴别试验 Identification test,一、物理常数的测定,1.熔点,第二节 鉴别试验 Identification test,第二节 鉴别试验 Identification test,二

7、、化学鉴别法,（一）与强酸的呈色反应,H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl,酮基先质子化，形成正碳离子， 再与HSO4-作用呈色。,强 酸,原 理,第二节 鉴别试验 Identification test,与硫酸的显色反应,第二节 鉴别试验 Identification test,、C17醇酮基的呈色反应（还原性）,反应试剂： 碱性酒石酸铜试液（斐林试液） 氨制AgNO3试液（多伦试液） 四氮唑试液,适用：肾上腺皮质激素,(二)官能团的反应,显色反应最为常用，不但可用作薄层色谱法的显色剂，还可用于含量测定,沉淀反应,第二节 鉴别试验 Identification test, 2Cu2+

8、+ 4OH-,+ Cu2O + H2O,橙红色, 2Ag+ + 2OH-,+2Ag + CH3COOH,黑色,醋酸去氧皮质酮,氢化可的松,水合醛,水合醛,第二节 鉴别试验 Identification test,+,H2O,+ CH3COOH,+,+,OH-,醋酸泼尼松,深红色的三苯甲鐕,氯化三苯四氮唑（TTC）,水合醛,第二节 鉴别试验 Identification test,三苯甲鐕于490nm处显示最大吸收，可用比色法测含量。,四氮唑反应还用于肾上腺皮质激素类药物中杂质“有关物质”检查的显色剂。,反应在碱性条件下（水解）进行。,结论：,第二节 鉴别试验 Identification te

9、st,、C3酮基和C20酮基的的呈色反应,与羰基试剂反应生成腙,2,4-二硝基苯肼,异烟肼,硫酸苯肼,酰肼基,第二节 鉴别试验 Identification test,黄体酮,第二节 鉴别试验 Identification test,成腙反应中,C20酮基受C18甲基的空间位阻影响，反应较慢，需加热或较长时间放置，才完成反应。,C11酮基受C10、C13位甲基的阻碍，不发生反应。,C3酮基空间位阻最小，最易起反应，室温下先生成单腙。,结论：,第二节 鉴别试验 Identification test,适用：具有甲酮基或活泼次甲基的甾体激素类药物。,3.甲酮基的呈色反应,能与亚硝基铁氰化钠、间二硝

10、基酚、芳香醛反应呈色。,孕激素,黄体酮专属性反应。与其他甾体反应呈淡橙色或不显色。,第二节 鉴别试验 Identification test,活泼次甲基,定 义,羰基邻位的次甲基叫活泼次甲基。,氢化可的松,雌酮,第二节 鉴别试验 Identification test,适用：雌激素类药物。,4.酚羟基的呈色反应,能与重氮苯磺酸发生偶合反应，生成红色偶氮染料。,苯甲酸雌二醇 （日本药局方）,H+,+,红色,第二节 鉴别试验 Identification test,5、炔基的沉淀反应,适用：含炔基的甾体激素类药物（炔雌醇、炔诺酮）。,机理：,+,+,HNO3,白色,NaOH滴定，电位法指示终点,第

11、二节 鉴别试验 Identification test,7、水解产物的反应,适用： 本类药物C17或C21位上羟基的酯,原理： 一些甾体激素类药物具有醋酸酯、戊酸酯及己酸酯的结构，可先行水解，根据水解产物来鉴别。如为醋酸酯，水解后生成的醋酸可与乙醇反应，生成有香气醋酸乙酯。戊酸或己酸酯类水解后可生成有特臭的戊酸或己酸，进行鉴别。,第二节 鉴别试验 Identification test,练习与思考,A型题,1. 醋酸地塞米松的鉴别方法是 A.三氯化铁反应 B.水解反应 C.柯柏反应 D.与碱性酒石酸铜试液反应,第二节 鉴别试验 Identification test,B型题,A.亚硝基铁氰化钠

12、反应 B.Vitali反应 C.三氯化铁反应 D.绿奎宁反应 E.碱试酒石酸铜试液的反应 1. 黄体酮 2. 醋酸地塞米松 3. 雌二醇 4. 硫酸奎宁,A,E,C,D,第二节 鉴别试验 Identification test,特殊官能团与分析方法,小结:,第二节 鉴别试验 Identification test,三、制备衍生物测定熔点,（一）酯的水解,醇制KOH H2O水解,m.p.为150 156,丙酸睾丸素,睾丸素,（二）缩氨基脲的生成,苯丙酸诺龙,苯丙酸诺龙缩氨脲,m.p.约182（分解）,H2NCONHNH2,第二节 鉴别试验 Identification test,（三）酮肟的生成

13、,炔诺酮,HONH2,炔诺酮肟,m.p.约195（分解）,第二节 鉴别试验 Identification test,-3-酮,四、UV-ViS分光光度法,240nm左右,280nm左右,苯环,其他共轭结构,原 理,200-760nm有特征吸收,方 法,可规定最大吸收波长、A、吸收系数、A大/A小,专属性不强,方 法,第二节 鉴别试验 Identification test,酚羟基 C17 OH C17 乙炔基,eg 1:炔雌醇,五、IR法,原料药,结构特征：,中国药典中几乎所有甾体激素类的原料药都采用此方法，是本类药物可靠的鉴别方法。,第二节 鉴别试验 Identification test,

14、1505cm-1,3505cm-1,3300cm-1,1590cm-1,3610cm-1,酚羟基,醇羟基,1615cm-1,苯环的骨架振动,eg 2：黄体酮,-3-酮,结构特征：,C17-甲酮基,第二节 鉴别试验 Identification test,1700cm-1,C=O,20位酮基,1665cm-1,3位酮基,1615cm-1,870cm-1,C-H,双键,第二节 鉴别试验 Identification test,杂质来源：原料、中间体、异构体、降解产物以及试剂和溶剂。,一、有关物质的检查,其他甾体：有些杂质与该甾体激素药物结构类似，也具有一定的药理作用而又互不相同，因此在甾体激素类药

15、物的质量控制中，“其他甾体”的限度检查显得很重要。,第三节 特殊杂质检查 Detection of specific impurities,检查方法：（具有一定分离能力）,判定方法：规定杂质斑点数目；规定杂质斑点颜色,1、TLC法（高低浓度对比法）,eg：氢化可的松中其他甾体的检查,判断：供试液如显杂质斑点，不得多于3个，其颜色与对照液的主斑点比较，不得更深。,硅胶GF254 二氯甲烷-乙醚-甲醇-水 385 : 60 :15 :2 碱性四氮唑蓝显色,第三节 特殊杂质检查 Detection of specific impurities,供试品溶液的杂质峰数不得超过1个，其面积不得大于对照液的主峰面积的3/4,对照溶液浓度0.02mg/ml,2、HPLC法（高低浓度对比法）,判定方法： 规定杂质峰数目 规定杂质峰面积,供试液浓度1 mg/ml,二、游离磷酸盐的检查,方法：对照品比色法,杂质来源：地塞米松磷酸钠生产过程中，由磷酸酯化时残存的过量磷酸盐。,结果判断：供试品溶液的吸光度不得大于对照溶液的吸光度。,740nm,原理：供试液+钼酸铵+1-氨基-2-萘酚-4-磺酸 钼蓝,第三节 特殊杂质检查 Detectio