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1、生命之窗 国家继续医学教育项目教材 睾酮缺乏和十一酸睾酮的治疗价值,生命之窗专刊,睾酮缺乏和十一酸睾酮的治疗价值,关注男性健康 还原男人本色,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,男性社会生活领域经常扮演着核心的角色；但 男性并不比女性更为健康；男性的健康应该得到更多关注 雄激素对于男性泌尿生殖系统和全身代谢均具有直接影响，是决定男性健康的重要因素之一 针对睾酮缺乏或减少的患者，睾酮补充是非常重要的治疗 手段，十一酸睾酮是目前广泛应用的口服睾酮制剂,导 读,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮
2、的安全性和耐受性 小结,目 录,第一章 雄激素及其生理作用 第二章 雄激素缺乏及其临床表现 第三章 睾酮补充治疗的益处与风险,第一部分 睾酮和睾酮补充治疗,第一章 雄激素及其生理作用,最重要的雄激素是睾酮及其衍生物双氢睾酮（DHT） 睾酮95%由睾丸分泌，5%由肾上腺皮质产生 血液睾酮的存在形式 性激素结合球蛋白（SHBG）结合睾酮：约65% 白蛋白结合睾酮：相对松散地与白蛋白结合，约35% 游离睾酮：只有约1-2% 生物可利用睾酮：能被细胞利用的睾酮，包括游离睾酮和白蛋白结合睾酮,睾酮的产生和存在形式,睾酮是下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的最终产物 睾丸局部高浓度雄激素是调节精子生成的重要因
3、素,睾酮的内分泌调节,Bremner et al. J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,血清睾酮分泌的昼夜节律,睾酮浓度遵循昼夜节律变化 随着年龄的增长，昼夜节律降低,睾酮可分布到所有组织器官与受体相结合,调节靶细胞的生物学效应。 雄激素活性在某些特定组织中由睾酮激活，其他组织中主要由双氢睾酮激活,睾酮的生物活性,睾酮和双氢睾酮的作用靶点,睾酮及其主要代谢产物,睾酮,17-雌二醇,心血管系统 (保护) 中枢神经系统 (认知） 骨再吸收,双氢睾酮,5-还原酶,芳香酶,面部和身体毛发 生殖器伸长 前列腺生长 精子生成,骨生成 肌肉数量 骨骼生长 脑部
4、/性功能 红细胞生成 脂肪分布,Peter J. Snyder: Editorial. N Engl J Med 2004,睾酮的靶器官及其功能,大脑 性欲，进取，主动,皮肤 毛发生长，皮脂腺的分泌,肌肉 增加肌肉强度和肌肉量,肝脏 合成血清蛋白,肾脏 刺激红细胞生成素的生成,骨髓 刺激骨髓干细胞，促进造血,骨骼 加速骨骼长长和骨骺闭合,男性生殖器官 阴茎发育 精子生成 维护前列腺功能,胎儿期：睾丸分泌睾酮使胎儿具有雄性特征 青春期前:睾酮存在但并没有进一步发挥作用 青春期：睾酮再次生成以使男性生殖器官及第二性征完全发育 成人期： 衰老过程中存在各种内分泌器官的功能退化，包括肾上腺、 胰腺和睾
5、丸等 睾丸的血流量随年龄的增长也是降低的 睾酮和双氢睾酮也被证实随年龄增长而下降 与此相反，血浆性激素结合球蛋白浓度随年龄增长而上升,睾酮随年龄的变化,亚洲男性血清SHBG增龄变化,P0.001, Kruskal Wallis test,N=37,N=43,N=51,N=47,N=15,Ahn et al. Br J Urol Int 2002;89:526-530,213例南韩男性 (31-78岁),年龄组,血清睾酮和生物可利用睾酮随年龄增长而下降,总睾酮 生物可利用睾酮,年龄组(岁),血浆睾酮浓度(pg/ml),Muller M,et al.Endogenous sex hormones
6、in men aged 40-80 years.Eur J Endocrinol 2003;149:583-9.,第二章 雄激素缺乏及其临床表现,男性性腺功能减退症,男性性腺功能减退症： 通常是指由于男性生殖系统雄激素(主要为睾酮)缺乏引起的一系列病理状态的一类疾病 成年性腺功能减退的共同表现是勃起功能障碍、性欲低下及疲劳,性腺功能减退的临床表现,男性性腺功能减退症的病因,Klinefelter综合征 腮腺炎性睾丸炎 睾丸创伤 手术损伤睾丸血供 睾丸放疗 肿瘤化疗 过热 营养不良 镰状细胞病,垂体和下丘脑肿瘤 外科或放射治疗的垂 体失能 高催乳素血症 肾上腺或睾丸肿瘤 肥胖 甲状腺功能减退 血
7、色病,皮质醇增多症 职业原因 尿毒症 AIDS肝硬化 全身性疾病 医疗因素 衰老,原发/继发性,继发性,原发性,极少数病例存在靶器官抵抗，包括由于雄激素抵抗或5还原酶缺乏引起的女性化，以及芳香酶缺乏引起雌激素缺乏等。,“与年龄增长有关的生化症候，并有血清雄激素水平不足的特征，伴有或不伴有对雄激素的基因敏感性降低。可能会明显改变生活质量，并对多种器官功能产生不良影响”,Morales and Lunenfeld, Aging Male 2002;5:74-86,迟发性性腺功能减退症(LOH)的定义,随着年龄增长，男性会出现与之相关的临床和生化症候，并会有血清雄激素水平下降，伴或不伴有对雄激素敏感
8、性下降。 这一现象会使生活质量发生明显改变，并对多种器官系统产生不良影响。,中老年男性性腺功能减退的术语,过时的术语: 男性更年期 男性绝经期 当前通用术语: 中老年男性(部分) 雄激素缺乏 (PADAM) 男性更年期 迟发性性腺功能减退,1Werner, 1939; 2Featherstone and Hepworth, 1985; 3Vermeulen, 1997; 4Morales et al. 2000; 5Mastrogiacomo et al. 1982; 6Morales and Lunenfeld, 2002,某些激素随年龄的变化,随年龄增长而升高: 黄体生成素 (LH) 卵泡
9、刺激素 (FSH) 随年龄增长保持不变: 双氢睾酮(DHT) 雌二醇(E2),随年龄增长而下降: 总睾酮 游离睾酮 白蛋白结合睾酮 脱氢表雄酮 (DHEA) 生长激素 胰岛素 三碘甲状腺原氨酸(T3),Feldman et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,迟发性性腺功能减退的症状,情绪低落 认知功能 全身健康 精力 动力,1Morales et al. 2000; 2First Annual Andropause Consensus 2000 Meeting; 3Kelleher et al. 2004,骨密度 肌肉量和力量 腹部肥胖 性
10、欲 勃起功能障碍 红细胞生成,50岁以上中国男性LOH各症状的发生率,Wu et al. Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,筛查睾酮缺乏的ADAM量表,中老年男子雄激素缺乏(ADAM)自测表,1 您是否有性欲减退？ 2 您是否有体力下降？ 3 您是否有体力和（或）耐力下降？ 4 您是否有体重降低？ 5 您是否有生活乐趣降低？ 6 您是否有忧伤和（或）脾气不好？ 7 您是否有勃起不坚？ 8 您的运动能力最近是否有下降？ 9 您餐后是否爱打瞌睡？ 10 您最近的工作表现是否不佳？,评估：对每个问题问答“是”或“否”，问题1或7或 其他3个问题回答“是”，具有提示意
11、义。,男性性腺功能减退症的诊断,如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0 nmol / l, 可以考虑使用睾酮补充治疗 (TST ) 或者是：使用男性更年期评价表进行自我评价, 然后进行诊断性TST(3T试验) 3T试验诊断性的睾酮补充治疗 睾酮治疗前 睾酮治疗期间 (4周后) 睾酮治疗后 (3月后) 治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用,男性性腺功能减退症的诊断程序,Arver S, Lehtihet M. Current guidelines for the diagnosis of testosterone de
12、ficiency. Front Horm Res 2009; 37: 520.,第三章 睾酮补充治疗的益处和风险,3,睾酮补充治疗的目的在于通过恢复激素水平，使患者维持或恢复高质量的生活、减少器官功能退化、把主要疾病集中在一个小的年龄区间内，并且延长寿命 睾酮补充治疗的类型包括口服、注射剂、经皮系统、丸剂以及睾酮的口含制剂 药物的选择应由知情患者和医生共同决定,睾酮补充治疗的目标和选择,睾酮补充治疗可改善性腺功能减退症的多种症状： 如可改善LOH患者的性功能、骨密度、肌肉力量、去脂体重、贫血、情绪、认知、精力和患者的幸福感等 外源性睾酮具有抑制和促进精子生成的双重作用： 小剂量的十一酸睾酮（4
13、0-120mg/日）可以明显提高精子密度，改善精液质量，可用于特发性不育的治疗 超生理剂量(如十一酸睾酮注射液500-1000mg，每月一次，连续3月)可抑制精子发生，停止用药后精子和生精细胞密度可恢复，并可达到甚至超过用药前的水平,睾酮补充治疗的益处,睾酮补充治疗的风险取决于年龄、生活环境以及其他医疗条件 睾酮补充治疗可能有加快前列腺癌进展和加重良性前列腺增生症状、加重呼吸睡眠暂停症状和充血性心力衰竭、导致男性乳房发育和加重皮肤病的风险 因此，睾酮补充治疗前，需排除禁忌症,睾酮补充治疗的风险,睾酮补充治疗的禁忌症,前列腺癌或乳腺癌患者 红细胞增多症患者 严重睡眠呼吸暂停综合征患者 良性前列腺
14、增生伴有严重下尿路梗阻患者 严重心脏或肝功能衰竭患者 前列腺特异性抗原(PSA)为2-4g/L者慎用,张志超. 国际生殖健康/计划生育杂志,2011,30(1)：33.,开始前的评估： 评估睾酮补充治疗的益处与风险，并排除禁忌症 睾酮补充治疗的适应症： 低睾酮浓度于正常，同时伴有提示睾酮缺乏的临床症状 睾酮补充治疗的监测： 对睾酮治疗反应进行评估，如治疗后症状与体征没有改善，应停止治疗，并可虑其他可能原因,睾酮补充治疗小结,本期导读 核心内容 睾酮和睾酮补充治疗 十一酸睾酮的临床应用 十一酸睾酮的安全性和耐受性 小结,目 录,第一章 十一酸睾酮总论 第二章 十一酸睾酮治疗男性勃起功能障碍 第三
15、章 十一酸睾酮治疗男性迟发性性腺功能减退症 第四章 十一酸睾酮治疗男性青春期发育延迟 第五章 十一酸睾酮治疗特发性不育 第六章 十一酸睾酮治疗再生障碍性贫血,第二部分 十一酸睾酮的临床应用,治疗睾酮缺乏的新型口服十一酸睾酮制剂,第一章 十一酸睾酮总论,安特尔新剂型,安特尔(十一酸睾酮)的特性,十一酸睾酮 (TU)是天然雄激素睾酮的酯化物 TU可用来治疗睾酮缺乏所引起的症状 TU是唯一口服有效的睾酮酯化物 自1978年以来，口服TU已在约100个国家中使用,安特尔胶丸: 橙色 透明 软胶囊,含有40mg溶于蓖麻油+丙二醇酯的十一酸睾酮,安特尔 胶丸的吸收,Shackleford et al. J
16、 Pharm Exp Ther 2003,306:925-933.,TU淋巴吸收概况示意图,不同吸收途径对胸导管插管狗睾酮生物利用度的影响,淋巴系统,门静脉,“十一酸睾酮的淋巴转运避免了口服后因额外的首过效应造成的睾酮失活，增加了全身与睾酮的接触”,通过亲脂性药物配方进行淋巴药物转运,Charman WN. J Pharm Sci 2000;89:967-978,胃肠道,消化,增溶作用,吸收,肠粘膜,体循环,淋巴 转运,肝门血流,脂蛋白结合,靶器官,分散与消化,吸收与代谢,分布,药效与药动学概况,膳食组成对安特尔药动学的影响,饭后给予单剂量为80mg的十一酸睾酮,Bagchus et al. Aging Male 2004;7:24,食物对安特尔生物利用度的影响,结论: 十一酸睾酮在空腹状态下吸收较差1 与膳食一起服用能显著加强睾酮的生物利用度1 安特尔的有效吸收只需要19克脂质 (一顿普通的西方食谱所含脂质为80-120克/天)1,
