药理抗菌类的集合课件.ppt

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1、,2003.12.30,第12章 抗微生物药物,第12章 抗微生物药物 第一节 抗生素 第二节 化学合成抗菌药 第三节 抗真菌药与抗病毒药 第四节 抗微生物药的合理应用,抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs,一.基本概念 二.抗菌机制 三.细菌的耐药性 四.合理应用 五.药物分类,内 容,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,一.基本概念 1.抗菌药物（antibacterial drugs）：对病原 菌具有抑制/杀灭作用的药物，属于化疗药。,化学治疗药物（chemotherapeutic dr

2、ugs)： 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶 性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。 化学治疗（chemotherapy）： 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。,4.抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌范围 窄谱：仅对单一菌种单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、 支原体、立克次体、螺旋体及原虫抑制作用。 5.抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。 抑菌药：仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物 杀菌药：既能抑菌,又能灭菌的药物,评价指标： 最低抑菌浓度（MIC）

3、： 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）： 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,6.抗生素后效应 （postantibiotic effect，PAE）： 抗生素在撤药后其浓度低于 最低抑菌浓度时，细菌仍受 到持久抑制的效应。,7.化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： 动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数 有效量（ED50）的比值，即:CI = LD50 / ED50。,意义： 是评价化疗药安全性的指标; 化疗指数越大，表明 疗效越高， 毒性越低,用药越安全； 但化疗指数越大并非绝对安全,二.抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结

4、构,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,N-乙酰胞壁酸,1.抑制细胞壁粘肽的合成,多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 抑制叶酸的合成,2.增加胞质膜的通透性,3.抑制核酸的合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 , 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,

5、如：喹诺酮类 （-）DNA回旋酶 RFP （-）依赖DNA的RNA多聚酶 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类, 抑制DNA、RNA的合成,4.抑制蛋白的合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drug resistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用 的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 固有耐药性： 是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得

6、耐药性： 大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,1.产生灭活酶 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶将相应的化学基团结合到药物 分子上使药物失活。,（二）细菌耐药性产生机制,（1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基 结构改变造成的耐药。 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A， 与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,2.改变靶位结构,5.主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等

7、,泵出菌体外,外排蛋白系统,（细菌细胞膜上）,3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4.改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA /直接利用叶酸转化为二氢叶酸,细菌耐药质粒在微生物间转移方式：,1.转化:耐药菌基因组合到敏感菌上。 2.转导:由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。 3.接合:耐药菌与敏感菌直接接触。 4.易位:(转座)耐药基因从质粒到质粒从 质粒到染色体或染色体到噬菌体.,四.抗菌药的合理应用,用药原则： 1.明确诊断：临床诊断、病原诊断 2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态

8、4.防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药,预防用药的指征,1.预防风湿热复发： 如苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌 2.传染性疾病流行期：如SD预防流脑 3.预防新生幼畜眼炎：如红霉素、四环素 4.预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药 5.其他：如青霉素预防角伤气性坏疽,联合用药目的,1.增强疗效 2.减少不良反应 3.延缓/减少耐药性产生 4.扩大抗菌谱,联合用药指征,1.病因未明的严重感染：如急性重症感染 2.单一药物难以控制的严重感染：如细菌性心内膜炎 3.单一药物难以控制的混合感染：如腹腔脏器穿孔 4.长期用药

9、易产生耐药性：如抗结核药 5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6.药物不易渗入的部位感染：如青霉素 + SD预防流脑,联合用药结果,1.协同作用（增强）：1 + 2 3 2.相加作用： 1 + 2 = 3 3.无关作用： 1 + 2 = 2 4.拮抗作用： 1 + 2 2,药物分类： 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ：协同 + ： 相加或协同 + ：拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加,如何正确地联合用药,?,五.药物分类,根据药物的化学结

10、构与临床用途，抗菌药物通常分为： （一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药 （七）抗真菌药与抗病毒药,小 结,1.基本概念 抗菌谱 抗菌活性 化疗指数 耐药性 2.抗菌机制（四种） 3.细菌耐药性产生的机制（五种） 4.预防用药的指征（五个） 5.联合用药的指征（六个） 6.正确联合用药（四类药物）,一. -内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）,1.-内酰胺类抗生素的共性 2.细菌的耐药性 3.青霉素类抗生素 4.头孢菌素类抗生素 5.非典型-内

11、酰胺类抗生素,内容,指化学结构中具有-内酰胺环 的一大类抗生素. 临床最为常用的药物是: 青霉素类:基本结构为6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类:基本结构为7-氨基头孢烷酸。,-Lactam antibiotics:,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,1.-内酰胺类抗生素的共性,1)化学结构相似：,2)有交叉过敏反应,半合成青霉素,3)抗菌机理相同,（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶， 即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）， 抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损， 大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡； （2）

12、促发自溶酶活性，使细菌溶解。,药物通过第一道穿透屏障的易难度； 根据 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型,4)有六种药物作用类型,I类：窄谱抗生素: 如青霉素G及青霉素V，容易透过G+粘肽层， 但不能透过G-菌的外膜 屏障，属于仅对G+菌有效而对G-菌 无效的窄谱抗生素； II类：广谱-内酰胺类: 如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素， 既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好的透过 G-菌的外膜，因而广谱抗菌，但对G+菌的 作用不如青霉素G；, 类：不耐酶的青霉素 如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，

13、不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明 显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶 如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺 培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突 变而改变PBPS结构者无效；,V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶 如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代 头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时 有效，大量酶时则被水解失活； VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶 如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等， 对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的 _内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突 变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。,产生水解酶 酶与药物牢

14、固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变 自溶酶缺少,5)细菌产生耐药性的机制相同,产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,青霉素类抗生素 （Pen

15、icillin Antibiotics）,为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_内酰胺环是抗菌活性基团， 分类 天然青霉素： 从青霉菌的培养液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中 以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产 量高，用于临床； 半合成青霉素： 用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,【抗菌作用】,G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的 葡萄球菌 （除金葡菌外） G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、 厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌 产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、 流感杆菌与百日咳杆菌 螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 放线菌 但对大多数的G-杆菌无效， 对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳