《药理抗菌类的集合课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药理抗菌类的集合课件.ppt(96页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、,2003.12.30,第12章 抗微生物药物,第12章 抗微生物药物 第一节 抗生素 第二节 化学合成抗菌药 第三节 抗真菌药与抗病毒药 第四节 抗微生物药的合理应用,抗菌药物概论 Introduction to antibacterial drugs,一.基本概念 二.抗菌机制 三.细菌的耐药性 四.合理应用 五.药物分类,内 容,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,一.基本概念 1.抗菌药物(antibacterial drugs):对病原 菌具有抑制/杀灭作用的药物,属于化疗药。,化学治疗药物(chemotherapeutic dr
2、ugs): 用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶 性肿瘤细胞所致疾病的药物,简称化疗药。 化学治疗(chemotherapy): 细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物治疗,简称化疗。,4.抗菌谱(antibacterial spectrum):抗菌范围 窄谱:仅对单一菌种单一菌属有抗菌作用 广谱:不仅对细菌有作用,而且对衣原体、 支原体、立克次体、螺旋体及原虫抑制作用。 5.抗菌活性(antibacterial activity): 是指抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。 抑菌药:仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物 杀菌药:既能抑菌,又能灭菌的药物,评价指标: 最低抑菌浓度(MIC)
3、: 能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度(MBC): 能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。,6.抗生素后效应 (postantibiotic effect,PAE): 抗生素在撤药后其浓度低于 最低抑菌浓度时,细菌仍受 到持久抑制的效应。,7.化疗指数( chemotherapeutic index,CI): 动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数 有效量(ED50)的比值,即:CI = LD50 / ED50。,意义: 是评价化疗药安全性的指标; 化疗指数越大,表明 疗效越高, 毒性越低,用药越安全; 但化疗指数越大并非绝对安全,二.抗菌药物作用机制,与药物作用有关的细菌结
4、构,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸,二糖复合物 直链十肽,转肽酶,粘肽,磷霉素,环丝氨酸 ,万古霉素 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,N-乙酰胞壁酸,1.抑制细胞壁粘肽的合成,多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素 多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素 抑制叶酸的合成,2.增加胞质膜的通透性,3.抑制核酸的合成,谷氨酸 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成, 影响叶酸代谢 , 磺胺 砜类 对氨水杨酸, 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,
5、如:喹诺酮类 (-)DNA回旋酶 RFP (-)依赖DNA的RNA多聚酶 氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药 四环素类 30S 亚基抑制药 氯霉素 林可霉素类 50S 亚基抑制药 大环内酯类, 抑制DNA、RNA的合成,4.抑制蛋白的合成,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类, 抑制细菌蛋白质合成,三、细菌对抗菌药物的耐药性 (一)耐药性(drug resistance)的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用 的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类: 固有耐药性: 是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性,如肠道杆菌对青霉素的耐药; 获得
6、耐药性: 大多由质粒介导,但亦可由染色体介导 的耐药性,如金葡菌对青霉素的耐药。,1.产生灭活酶 水解酶:如 -内酰胺酶 青霉素型:水解青霉素类 头孢菌素型:水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶(钝化酶):如乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶将相应的化学基团结合到药物 分子上使药物失活。,(二)细菌耐药性产生机制,(1)改变靶蛋白结构 如:RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基 结构改变造成的耐药。 (2)增加靶蛋白数量 如:金葡菌对甲氧西林的耐药 (3)生成耐药靶蛋白 如:金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A, 与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药,2.改变靶位结构,5.主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等
7、,泵出菌体外,外排蛋白系统,(细菌细胞膜上),3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内 如:细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4.改变代谢途径 如:耐磺胺药的细菌自身产生PABA /直接利用叶酸转化为二氢叶酸,细菌耐药质粒在微生物间转移方式:,1.转化:耐药菌基因组合到敏感菌上。 2.转导:由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。 3.接合:耐药菌与敏感菌直接接触。 4.易位:(转座)耐药基因从质粒到质粒从 质粒到染色体或染色体到噬菌体.,四.抗菌药的合理应用,用药原则: 1.明确诊断:临床诊断、病原诊断 2.合理选药:根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应 3.调整剂量和疗程:根据肝肾功能、生理状态
8、4.防止滥用: (1)杜绝不必要用药:如病毒感染 (2)避免局部用药 (3)控制预防用药 (4)合理联合用药,预防用药的指征,1.预防风湿热复发: 如苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌 2.传染性疾病流行期:如SD预防流脑 3.预防新生幼畜眼炎:如红霉素、四环素 4.预防外科术后感染:如新霉素用于肠道术前给药 5.其他:如青霉素预防角伤气性坏疽,联合用药目的,1.增强疗效 2.减少不良反应 3.延缓/减少耐药性产生 4.扩大抗菌谱,联合用药指征,1.病因未明的严重感染:如急性重症感染 2.单一药物难以控制的严重感染:如细菌性心内膜炎 3.单一药物难以控制的混合感染:如腹腔脏器穿孔 4.长期用药
9、易产生耐药性:如抗结核药 5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 6.药物不易渗入的部位感染:如青霉素 + SD预防流脑,联合用药结果,1.协同作用(增强):1 + 2 3 2.相加作用: 1 + 2 = 3 3.无关作用: 1 + 2 = 2 4.拮抗作用: 1 + 2 2,药物分类: 繁殖期杀菌药:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药:氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药: 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药: 磺胺类 + :协同 + : 相加或协同 + :拮抗 + :无关或相加 + :无关或相加 + :相加,如何正确地联合用药,?,五.药物分类,根据药物的化学结
10、构与临床用途,抗菌药物通常分为: (一)-内酰胺类抗生素 (二)氨基苷类抗生素 (三)大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 (四)四环素类及氯霉素类抗生素 (五)人工合成抗菌药 (六)抗结核病及抗麻风病药 (七)抗真菌药与抗病毒药,小 结,1.基本概念 抗菌谱 抗菌活性 化疗指数 耐药性 2.抗菌机制(四种) 3.细菌耐药性产生的机制(五种) 4.预防用药的指征(五个) 5.联合用药的指征(六个) 6.正确联合用药(四类药物),一. -内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics),1.-内酰胺类抗生素的共性 2.细菌的耐药性 3.青霉素类抗生素 4.头孢菌素类抗生素 5.非典型-内
11、酰胺类抗生素,内容,指化学结构中具有-内酰胺环 的一大类抗生素. 临床最为常用的药物是: 青霉素类:基本结构为6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类:基本结构为7-氨基头孢烷酸。,-Lactam antibiotics:,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,1.-内酰胺类抗生素的共性,1)化学结构相似:,2)有交叉过敏反应,半合成青霉素,3)抗菌机理相同,(1)通过竞争细菌的粘肽合成酶, 即青霉素结合蛋白 (penicillin binding proteins,PBPs), 抑制胞壁粘肽合成,造成菌胞壁缺损, 大量水分涌进菌体,使菌肿胀、破裂、死亡; (2)
12、促发自溶酶活性,使细菌溶解。,药物通过第一道穿透屏障的易难度; 根据 对-内酰胺酶的稳定性; 与靶位的亲和力不同; 将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型,4)有六种药物作用类型,I类:窄谱抗生素: 如青霉素G及青霉素V,容易透过G+粘肽层, 但不能透过G-菌的外膜 屏障,属于仅对G+菌有效而对G-菌 无效的窄谱抗生素; II类:广谱-内酰胺类: 如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素, 既能适度透过G+菌的粘肽层,又能很好的透过 G-菌的外膜,因而广谱抗菌,但对G+菌的 作用不如青霉素G;, 类:不耐酶的青霉素 如青霉素G,能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活,
13、不能到达PBPS 部位,因此,产酶菌株对其产生明 显的耐药性; IV 类:耐革兰阳性菌产生的酶 如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺 培南等,对G+球菌的产酶菌株有效,但对染色体突 变而改变PBPS结构者无效;,V 类:耐革兰阴性球菌产生少量的酶 如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代 头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时 有效,大量酶时则被水解失活; VI 类:耐革兰阴性球菌产生大量的酶 如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等, 对酶十分稳定,即使胞膜外间隙存在大量的 _内酰胺酶仍有抗菌作用,但对因染色体突 变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。,产生水解酶 酶与药物牢
14、固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变 自溶酶缺少,5)细菌产生耐药性的机制相同,产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶 酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,靶位结构改变 PBP的质:甲氧西林耐药金 PBP2 高度耐药 PBP的量:增加 低、中度耐药 胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,青霉素类抗生素 (Pen
15、icillin Antibiotics),为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 母核中的_内酰胺环是抗菌活性基团, 分类 天然青霉素: 从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中 以青霉素G 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 半合成青霉素: 用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,【抗菌作用】,G+球菌:链球菌、肺炎球菌、敏感的 葡萄球菌 (除金葡菌外) G+杆菌:白喉、破伤风、炭疽杆菌、 厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌 产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌 G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌、 流感杆菌与百日咳杆菌 螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体 放线菌 但对大多数的G-杆菌无效, 对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳