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1、2012支气管哮喘 全球策略解读,北京大学首钢医院 呼吸科 杨慧,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,支气管哮喘全球倡议（The Global Initiative for Asthma，GINA）指南始建于1993年。 它的第一个报告：全球哮喘管理和预防策略发表于1995年，并分别于2002年，2006年基于当时发表的研究进行了修订。 2002年建立GINA科学委员会。 自2006年开始，每年12月份对GINA进行一次更新，即结合上一年7月1日到当年6月30日发表的有影响力的研
2、究文献进行更新。,GOAL,2002版，提出治疗目标是达到并维持哮喘控制， 但不能明确药物治疗能否实现这一目标,2004年发表，GOAL研究采用升阶梯治疗方法，以指南定义的哮喘控制为终点，证实近80%患者通过舒利迭治疗可以达到并维持控制。,2006年版，肯定治疗目标是达到并维持哮喘控制，并明确大多数患者通过药物治疗可以实现这一目标，推荐为实现这一治疗目标采用阶梯式治疗方案,推广并执行GINA,2010版提出了 当前控制与未来风险,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,由多种细胞（嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的
3、慢性气道炎症性疾病。 慢性炎症导致气道高反应性，并引起反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作。 通常出现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。,哮喘定义,炎症,发生机制,环境因素,宿主因素,危险因素 （导致哮喘发生）,气道高反应,危险因素 （导致哮喘发作）,可逆性气流受限,症状,肥大细胞,变应原,Th2 细胞,血管舒张 新生血管形成,血浆渗出 水肿,嗜中性粒细胞,粘液腺 分泌过多 增生,痰栓,巨噬细胞,平滑肌痉挛 肥大/增生,胆碱能反射,上皮细胞,上皮纤维化,感觉神经激活,激活神经,Barnes PJ (2001),嗜酸性粒细胞,上皮损伤,炎症细胞
4、浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,哮喘病人,正常人,气道炎症,宿主因素,基因：多基因相关 研究显示不同基因可能与不同人种的哮喘发生有关。 基因表达的差异也涉及到到治疗的反应 肥胖：哮喘在肥胖患者中非常常见且治疗困难。 性别：不同年龄段性别存在差异,烟草暴露,烟草暴露降低肺功能，增加哮喘严重性。 烟草暴露导致患者对糖皮质激素反应不佳，从而导致哮喘控制不佳。
5、出生前及出生后烟草暴露可增加儿童早期发生哮喘样症状。,烟草暴露导致儿童哮喘研究,出生前母源性吸烟与儿童（2岁）哮喘发生强烈相关（OR=1.85，95%CI=1.35-2.53）。 随着儿童年龄增长，这种出生前的烟草暴露对于儿童哮喘的发生影响作用逐渐减弱，但在5-18岁之间仍存在明显的相关性（OR=1.23，95%CI=1.12-1.36）。 而出生后母源性，父源性及家庭其他成员的吸烟与儿童发生哮喘的风险无明显相关性。 Burke H, Leonardi-Bee J，et al. Pediatrics. 2012 Apr; 129(4):735-44.,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断
6、与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,诊断标准,反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、 物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项。 支气管激发试验或运动试验阳性； 支气管舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12 % 以上，且FEV1增加绝对值200 ml ； 最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率20 %。,符合1-4条或4+5条者， 可以诊断为支气管
7、哮喘,咳嗽变异性哮喘 （Cough-variant asthma, CVA),以咳嗽为主要临床表现 儿童中常见 晚间咳嗽显著，日间可正常 诱导痰中以嗜酸细胞为主 肺功能提示可逆性通气功能障碍（存在气道高反应）,主要通过临床判断及体格检查； 因为导致儿童持续或反复喘鸣的原因很多； 早期喘鸣分类： 间断喘鸣（三岁之前）：与早熟和父母吸烟有关。 持续喘鸣（三岁之前）：与急性病毒性呼吸系统感染有关，没有明显的特应性证据，没有家族异质性疾病史。一般持续到上学年龄。 晚发作性喘鸣（三岁之后）：这些孩子通常有哮喘并持续在整个童年直到成人。他们具有典型的变应性背景，通常伴有湿疹。,儿童早期支气管哮喘诊断的挑战
8、,儿童早期支气管哮喘诊断的挑战,2012版GINA增添了对于5岁儿童支气管哮喘诊断的阐述 强调儿童早期如果表现对常见的变应原致敏，之后的岁月中可能发展为支气管哮喘； 这种变应性表现也预示一旦其发展为哮喘可能较为严重。,成人哮喘鉴别,异物吸入导致上气道阻塞 声带功能障碍（Vocal cord dysfunction, VCD) 其他类型阻塞性肺疾病，特别是COPD 非阻塞性肺疾病（如，弥漫性实质性肺疾病） 非呼吸原因导致气喘症状（如，左心衰） 注：哮喘可与上述疾病重叠伴随,哮喘控制水平分级,A. 临床控制评估（最好4周）,哮喘控制水平分级,B. 未来风险评估（急性发作风险，肺功能不稳定，快速下降
9、，副作用）,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,药物分类,控制药物：针对气道慢性炎症；长期应用 吸入/全身应用糖皮质激素 白三烯受体拮抗剂 长效2受体激动剂+ICS 缓释茶碱 色甘酸钠 IgE抗体 缓解药物：按需应用，迅速缓解支气管痉挛 速效2受体激动剂 抗胆碱能药 短效茶碱,吸入装置,噻托溴铵在支气管哮喘中的应用 福莫特罗在哮喘中的应用 抗-IgE在哮喘中的应用 吸入糖皮质激素在哮喘中的应用,治疗更新内容,噻托溴铵在 支气管哮喘中的研究,5g/d和10ug/d噻托溴铵，支气管扩张剂后FEV1峰值均高于对照组（P均0.001） 每天呼气峰流速测定在噻托溴
10、铵使用者同样高于对照组。 不良事件主要为口干，主要在10ug每天组。 结论：吸入高剂量糖皮质激素及长效受体激动剂基础上加用噻托溴铵，明显改善未控制严重持续哮喘患者的24小时肺功能。,Kerstjens HA, Disse B, et al. J Allergy Clin lmmunol. 2011 Aug; 128(2):308-14.,8周,晨起PEF变化在噻托溴铵和沙美特罗组优于安慰剂组。（P0.05） 非劣性评估显示噻托溴铵不劣于沙美特罗。 噻托溴铵安全性方面与沙美特罗相当。 结论：噻托溴铵较安慰剂更为有效，且和沙美特罗具有相似的有效性，安全性相当。,Bateman ED, Kornma
11、nn O, et al. J Allergy Clin lmmunol. 2011 Aug; 128(2):315-22.,16周,近年来大量研究论证噻托溴铵在支气管哮喘中的作用。 副交感神经在哮喘中的作用是噻托溴铵用于哮喘的理论基础。 同时有研究显示，人体免疫细胞中T淋巴细胞，B淋巴细胞，肥大细胞，和嗜酸粒细胞表达功能性毒蕈碱受体1，暗示胆碱能信号能通过旁分泌和/或自分泌调机制调节炎症过程2。 1.Profita M, Giorgi RD, et al. Allergy 2005;60:1361-9. 2.Wessler I, Kilbinger H,et al. Life Sci 2003
12、;72:2055-61.,福莫特罗在 支气管哮喘中的研究,既往研究显示常规使用起效快，持续时间长的2受体激动剂可能导致治疗的无反应性。 Newnham DM, McDevitt DG, et al. Am J Med 1994; 97(1):29-37. 一个关于沙美特罗有效性及安全性的小样本量研究显示，单独沙美特罗的应用可能增加哮喘相关的死亡率，因此长效2受体激动剂不应用于吸入或口服糖皮质激素的替代，而是与糖皮质激素按一定比例的结合应用。 Nelson HS, Weiss ST, et al. Chest 2006; 129(1):15-26.,2012指南增添了对于成人及儿童应用福莫特罗安
13、全性临床研究文献。 结果显示福莫特罗组较安慰剂组有较高的住院率(OR 8.4; 95% CI: 1.1-65.3)，而联合应用ICS可减少哮喘加重。 研究得出的结论是LABA建议仅仅作为ICS的附加治疗，而不是单独应用。 Kemp J, Armstrong L, et al. Ann Allergy Asthma lmmunol. 2011 Jul; 107(1):71-8.,抗IgE治疗在 支气管哮喘中的研究,奥马佐单抗是针对循环中游离IgE的单克隆抗体，阻止其与高亲和力IgE受体结合，因此阻断变应性级联反应，目前多用于治疗难治性变应性哮喘。 2012指南新增了奥马佐单抗在哮喘治疗中有效性的
14、临床研究,Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, et al. Ann Internal Med 2011; 154:573-82.,850例经高剂 量ICS+LABA哮喘未控制患者,奥马佐单抗组（427例）,安慰剂组（423例）,治疗48周,急性加重比例 （P=0.06，降低25%）,生活质量问卷调查（AQLQ）评分,平均日间沙丁胺醇次数,不良事件及严重不良事件（相似）,奥马佐单抗临床研究,吸入性糖皮质激素在 支气管哮喘中的研究,吸入糖皮质激素是主要的支气管哮喘控制药物，因此被推荐用于治疗各年龄段哮喘患者。 对于年龄5岁儿童吸入糖皮质激素的临床作用已经确定，但对于病
15、毒诱导以喘鸣为主要临床表现的患儿，间断应用糖皮质激素的临床作用仍存在争议。 2012版指南增添了关于间断吸入糖皮质激素与每日规律治疗的疗效比较研究，进一步证实间断吸入糖皮质激素与每日规律糖皮质激素治疗的疗效相当，同时减少了总糖皮质激素的剂量。 Zeiger RS, Mauger D, et al. N Engl J Med. 2011 Nov 24；365 (21):1990-2001.,GINA 简介 哮喘定义与概述 哮喘的诊断与分级 哮喘治疗 哮喘管理与预防,哮喘管理与预防,发展医生与患者的伙伴关系 鉴别和减少危险因素暴露 评估-治疗-监测 特殊哮喘的关注,发展医生与患者的 伙伴关系,哮喘
16、的有效管理需要发展医生与患者之间的伙伴关系，患者与医生对其治疗目的进行讨论并达成共识，形成个体化治疗。 患者能够参与到诊疗活动中，这种医患伙伴关系才真正建立。 2012年指南强调哮喘的教育不仅仅面对患者，也包括医生。较好的沟通能力是提高依从性的基础。,鉴别和减少危险因素露,变应原问题,研究显示变应性致敏可发生于出生前，但这种出生前变应原暴露的干预研究较少。 Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Allergy 2000; 55(1):2-10 2012指南指出，关于出生前变应原暴露的剂量及时间与临床干预的关系，目前仍没有足够的研究数据去确定。 出生前潜在变应性致敏者并没有有效的干预措施进行预防。 Gehring U, de Jongste JC, et al. Allergy. 2012 Feb; 67(2):248-56.,肥胖问题,肥胖相关的哮喘特点 缺乏嗜酸粒细胞性炎症成分 对糖皮质激素缺乏反应 肥胖与哮喘关系机制 肺力学限制性
