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1、慢性髓性白血病,Chronic Myelogenous leukemia,目录,1,2,3,疾病定义 疾病特点 流行病学 发病机制 自然病程,慢性髓性白血病概述,疾病定义,什么是慢性髓性白血病 慢性髓性白血病是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，亦称慢粒。,疾病特点,疾病进程慢； 外周血粒细胞显著增加伴成熟障碍； 嗜碱性粒细胞增多； 脾大； 绝大多数Ph染色体和/或BCR-ABL基因阳性； 多因急变死亡。,流行病学,CML占成人白血病的15%； 全球年发病率为1.6/10万2/10万人； 国内流行病学调查显示年发病率为0.36/10万0.55/10万人；,发病机制,费城染色体是由人体第9号
2、和第22号染色体长臂之间，相互交换基因而形成的一种截短的22号染色体（BCR-ABL融合基因）。,基因交换 BCR-ABL融合基因 癌蛋白 激活多条信号通路 造血细胞异常增殖 CML,自然病程,6-9个月,5-6年,3-6个月,自然病程,慢性期（CP） 外周血或骨髓中原始细胞0.10； 未达到诊断加速期或急变期的标准。,自然病程,加速期（AP） 符合下列任何一项： 外周血或骨髓中原始细胞占0.100.19； 外周血嗜碱粒细胞0.20；,自然病程,加速期（AP） 符合下列任何一项： 与治疗不相关的持续血小板减少（PLT1 000109/L）； 治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常
3、（CCA/Ph+）； 进行性脾脏增大或白细胞计数增高。,自然病程,急变期（BP/BC） 符合下列任何一项： 外周血或骨髓中原始细胞0.20； 骨髓活检原始细胞集聚； 髓外原始细胞浸润。,慢性髓性白血病诊断,诊断标准 临床表现 实验室检查 预后评估 鉴别诊断,诊断标准,+,确诊 CML,典型的 临床表现,Ph+或 BCR-ABL+,临床表现,一般症状 肝脾大 加速期或急变期表现,临床表现,一般症状 CML症状缺乏特异性，患者常见的临床表现为乏力、易疲劳、低热、腹部不适、体重减轻等代谢亢进的症状。,临床表现,肝脾大 脾大见于90%的CML患者，脾大程度与病情、病程、特别是白细胞计数（WBC）密切相
4、关，肝大见于40-50%患者。,临床表现,加速期或急变期表现 如出现不明原因的发热、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其他髓外器官浸润、贫血加重或出血，以及对原来有效的药物失效，则提示进入急变期。,临床表现,加速期或急变期表现 急变期为CML终末期; 多数呈急粒变，其次呈急淋变。,实验室检查,血象 骨髓象 中性粒细胞 细胞遗传学及分子生物学改变,实验室检查,血象 慢性期，WBC明显升高，多50109/L，可见各阶段粒细胞，晚幼和杆状粒细胞居多，原始细胞2%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。,实验室检查,骨髓象 增生明显活跃或极度活跃，以髓系细胞为主。 慢性期原始粒细胞10%；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。,实验室
5、检查,骨髓象 进展到加速期时原始细胞10%；急变期20%，或原始细胞+早幼细胞50%。骨髓活检可见不同程度的纤维化。,实验室检查,中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定 多数慢粒患者NAP缺少或降低，完全缓解时可恢复正常，复发时又下降。 本试验有助于区别类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，也可作为估计预后的指标。,实验室检查,细胞遗传学及分子生物学改变 Ph染色体是CML的重要标志。 Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，可行荧光原位杂交技术（FISH）或反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因。,实验室检查,细胞遗传学及分子生物学改变 实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BC
6、R-ABL融合基因，对微小残留（MRD）的动态监测及治疗有指导作用。,预后评估,目前常用的评分系统包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更积极的治疗和监测。,预后评估,许多因素影响CML患者的慢性期及生存期。常以临床特征及血液学指标作为预后评分系统。,预后评估,Skoal积分公式 Exp0.0116（年龄-43.4）+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188（血小板计数700）2-0.563+0.0877（原始细胞-2.1） 临床指导意义 低危1.2,预后评估,Euro积分公式 0.666（当年龄50
7、岁）+（0.042脾脏大小）+1.0956（当血小板计数1500109/L）（0.0584原始细胞）+0.20399（当嗜碱性粒细胞3%）+（0.0413x嗜酸性粒细胞) x100 临床指导意义 低危780 中危781-1480 高危1480,预后评估,EUTOS积分公式 脾脏大小4+嗜碱性粒细胞 7 临床指导意义 低危87 高危87,鉴别诊断,CML需与类白血病反应、骨髓纤维化（MF）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）及其他原因引起的脾大等疾病鉴别。,鉴别诊断,主要鉴别依据: CML特征性血象和骨髓象 Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性,鉴别诊断,类白血病反应 以下特点有助于鉴别：
8、 多有原发病(如感染、恶性肿瘤等)的临床表现。 中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡。 主要鉴别点是类白血病反应的NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性。,鉴别诊断,骨髓纤维化 以下特点有助于鉴别： 骨髓纤维化的白细胞计数比慢粒低，大多不超过30xI09L； 血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较明显，泪滴形红细胞多见； 骨髓活检示纤维组织增生较明显； Ph染色体阴性。,鉴别诊断,慢性粒单核细胞白血病 以下特点有助于鉴别： Ph染色体阴性； 骨髓增殖性特点有异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润的特征。,慢性髓性白血病治疗,诊疗历史 治疗目标 疗效评价标准 治疗选择,诊疗历史,治疗目标,C
9、ML治疗目标：尽可能减少患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷。,注：黑点代表患者体内的白血病细胞,疗效评价标准,治疗选择,治疗选择,化学治疗 1、白消安（马利兰） 2、羟基脲（HU）,化学治疗,白消安（马利兰） 烷化剂的一种，起效慢，后作用长。 用药过量或敏感者小剂量运用会造成严重的骨髓抑制，且恢复慢，现已少用。,化学治疗,羟基脲（HU） 是最基础的治疗方法，长期维持口服羟基脲，能够保持白白细胞在正常水平，使脾脏缩小，但是不能获得分子生物学缓解。故该药物不能阻止慢粒急变。 羟基脲治疗，患者中位生存期为58.2个月。,干扰素,第一个能使CML患者达到遗传学缓解的药物； 长期应用可获得细胞遗
10、传学缓解只能缓解不能治愈，需终生不断用药； 副作用比较大，患者用干扰素期间可能无法工作； 疗效不佳，只对少数患者有效。,干扰素,适用人群 TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML慢性期患者； 各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。,异基因造血干细胞移植（allo-hsct）,唯一有机会治愈CML的治疗方案 虽然干细胞移植是唯一有机会治愈CML的治疗方案，但由于受许多限制因素的影响，使得干细胞移植逐步被TKI所取代。,异基因造血干细胞移植（allo-hsct）,限制性因素： 供者来源的限制； 费用昂贵； 移植风险大； 移植初期生存质量不高，2-3年内不
11、可工作及正常生活； 患者年龄的限制（许多中心限制在65岁之前）；,异基因造血干细胞移植（allo-hsct）,适用人群： 1、 新诊断的儿童和青年CML患者； 2、慢性期患者如果Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分2，且有HLA相合供者，可选择一线allo-HSCT治疗；,异基因造血干细胞移植（allo-hsct）,适用人群： 3、对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和医院考虑行allo-HSCT； 4、在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT；,异基因造血干细胞移植（allo-hsct）,适用人群
12、： 5、对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI6个月后仍未获得主要遗传学反应者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应今早考虑allo-HSCT； 6、加速期及急变期的患者。,靶向治疗,甲磺酸伊马替尼（IM） 二代TKI,靶向治疗,甲磺酸伊马替尼（IM） 药物简介： 是第一个作用于CML的靶向药物。 作用机制是通过阻断ATP结合位点选择性抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡。,靶向治疗,甲磺酸伊马替尼（IM） 适用人群：,靶向治疗,二代TKI 主要的药物有：尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bosutinib）。,靶向治疗,二代TKI-尼洛替尼,靶向治疗,二代TKI-达沙替尼,达沙替尼能够与BCR-ABL活化及失活的构象均结合，而伊马替尼与尼洛替尼仅与其失活构象结合，且对BCR-ABL激酶的抑制能力是伊马替尼的325倍。 能够抑制除T315I外，包括BCR-ABL、Src家族在内的多种酪氨酸激酶（右图）；,靶向治疗,二代TKI-博舒替尼,加速/急变期治疗,首选伊马替尼（600-800mg/L）,Thank You,
