第一、二章绪论及提取分离概要

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1、天然药物化学,-林大都,1,No excuse!,2,第一章 绪论,3,人 参,4,5,天然药物化学是应用现代理论、方法与技术研究天然药物中化学成分的一门学科。,6,Chemistry of natural drugs,天然药物化学研究流程图,8,相关术语,有效成分和无效成分的划分,有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的 A. 不同类型成分在不同天然药物中作用不同：鞣质。 B. 原来视为无效成分，可能成为有效成分：猪苓多糖。 C. 过去视为有效成分，被修正、完善： 麝香 抗炎成分 麝香酮多肽 D. 加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分。,9,1 阐明中药的药效物质基础。 中药治病的物

2、质基础是化学成分，天然药物化学能够阐明中药产生功效的究竟是什么成分，为探索中药防治疾病的原理提供科学依据。同时能够促进中药药性理论研究的深入和阐明中药炮制的原理。,学习天然药物化学的意义,挥发油成分-松油醇 麻黄碱和去甲麻黄碱 伪麻黄碱,研究发现，辛味药大多数含有挥发性成分，如麻黄、桂枝、细辛等，均有发汗解热作用。,11,经天化的研究表明，黄芩在冷水浸泡过程中，黄芩苷被酶水解成黄芩素，后者不稳定易氧化成醌类化合物而显绿色，导致抑菌活性降低。因此，认为黄芩应以北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮制。,黄芩炮制,黄芩苷 黄芩素（黄色） 醌类（绿色）,12,2 开发新药。 （1） 直接从天然药物中发现新

3、药,学习天然药物化学的意义,13,(2) 以天然药物中活性成分为先导化合物开发新药,14,1949-1981年我国共研制新药104种。 天然药物中活性成分和结构修饰物 61种占58.6； 创制新药64种 天然药物中活性成分18种 另外还有一些结构修饰物如蒿甲醚，-甲基地高辛，溴化异丙东莨菪碱等。,(3) 从有效部位中开发二类中药新药,天然药物化学在新药研发中的地位,有效部位或有效成分,天然药物化学,药理作用,有效部位或有效成分,药理学,天然药物化学在新药研发中的地位,天然药物化学,药理作用,一定的剂型,有效部位或有效成分,药理学,药剂学,天然药物化学在新药研发中的地位,天然药物化学,药理作用,

4、一定的剂型,质量标准,有效部位或有效成分,药理学,药物分析学,天然药物化学在新药研发中的地位,天然药物化学,药剂学,药理作用,一定的剂型,质量标准,有效部位或有效成分,药理学,药剂学,药物分析学,临床前新药,天然药物化学在新药研发中的地位,天然药物化学,本学科的发展history： 我国是最早进行天然药物化学研究的国家,1769年瑞典化学家，药师K. W. Schelle,酒石,钙盐,酒石酸 (苯甲酸,苹果酸,乳酸,没食子酸等),H2SO4,(酒石酸氢钾),1575年医学入门(李挺著)，本草纲目,五倍子,没食子酸,1711年集验方（李遵著） 樟脑的制备方法，由马可勃罗将这一方法传到西方,20,

5、At present: 现代科学技术的进步促使天然药物化学学科迅速发展,各种波谱技术（UV、IR、NMR、MS）和分离技术（制备液相、HPLC 、反相填料、分子筛）的飞速发展，使天然药化的研究速度大大加快。,21,时间 发现的新生物碱 1952年以前 950个 1952-1962年 1107个 相当于前100年的总数 1962-1972年 3443个 相当于前10年的3倍 1972-1989年 6000个,蚕蛾醇 (bombykol) 10-10 ug/ml 具有明显的生物活性；从50万只雌蚕蛾中得到12mg。,技术的进步使得内源性生物活性成分、微量成分、水溶性及高分子化合物（多糖）的研究得以

6、进行。,22,23,Future: 由单纯化学研究向生物活性成分研究转变，更注重以活性为指标追踪有效成分的分离。 从单味药研究向中药复方研究转变。 更注重多学科的密切配合（如药理学、药代动力学、分子生物学等）。 对海洋生物的研究是一新热点。 研究热点向微量、水溶性、大分子成分转变 活性筛选由整体动物向分子水平、基因水平转变。,24,实验是天然药物化学课程学习的重要组成部分。,第二章 天然药物化学成分一般提取方法,提取方法,溶剂提取法,煎煮法,浸渍法,渗漉法,回流提取法,连续回流提取法,超声提取法,微波提取法,超临界流体萃取法,水蒸气蒸馏法,升华法,25,细胞,有效成分,溶剂,溶剂,提取原理示意

7、图,1 溶剂提取法（最常用）,26,1 溶剂提取法 （1）选择溶剂考虑因素：,溶剂尽可能多地溶出有效成分,杂质少溶或不溶； 有效成分、杂质、溶剂的极性：相似相溶原理； 溶剂的安全性、价廉易得、回收方便等。,27,1 溶剂提取法 （2）常见溶剂极性,与介电常数有关，介电常数越大，极性越大,常用溶剂的极性大小顺序排列如下：,石油醚苯无水乙醚氯仿乙酸乙酯正丁醇丙酮乙醇甲醇水 *蓝色为：亲脂性有机溶剂；红色为：亲水性有机溶剂,28,29,1 溶剂提取法 （3）影响溶剂提取效率的因素,溶剂 方法 粉碎度 温度 时间 浓度差,30,1 溶剂提取法 （4）提取方法 浸渍法： 药材 + 溶剂 浸泡（冷/温）

8、提取物 适于热不稳定成分或含大量淀粉、胶类等多糖成分的药材。 缺点：提取时间长，出膏率低，水浸液易霉变。,31, 渗漉法：是将药材粗粉置渗漉装置中，连续添加溶剂使渗过药粉，自上而下流动，浸出有效成分的一种动态浸提方法。,连续渗漉装置,缺点：消耗溶剂量大，费时长、操作麻烦,32, 煎煮法：水加热煮沸提取。不适于挥发性成分或遇热易分解成分的提取。 回流提取法：易挥发有机试剂加热回流提取药材。 不适于热不稳定成分提取，溶剂耗量大，操作繁琐。 连续回流提取法：较回流提取法溶剂耗量小，操作简单，常用索氏提取器。不适于热不稳定成分提取。,33,34, 超声提取法 其基本原理是利用超声波的空化作用，破坏植物

9、药材的细胞，使溶剂易于渗入细胞内，同时超声波的许多次级作用，如机械运动、乳化、扩散、击碎、化学效应等也能加速细胞内有效成分的扩散、释放和溶解，促进提取的快速进行。, 超声提取法 与常规提取法相比，具有适用于各种溶剂，提取速度快，方法简单，产率高，无需加热等优点，容器壁厚薄要求较高。 超声提取对一些遇热不稳定成分的提取尤为适宜。,35,36,2 水蒸气蒸馏法,适用于挥发性的、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、且难溶或不溶于水的成分。 挥发油多用此法。,37,38,加热,39,3 超临界流体萃取法 Supercritical fluid extraction - SFE,是一种集提取和分离一体，又基本上不

10、用有机溶剂的新技术。 超临界流体：是处于临界温度和临界压力以上，介于气体和液体之间的流体。如：CO2（最常用）、N2O、乙烷、氨等。,40,41,密度与液体相似，粘度与气体相近，扩散系数比液体大100倍。 物质的溶解与溶剂的密度、扩散系数呈正比，与粘度成反比。,超临界流体的性质,42,43,在接近室温下提取，防止氧化热解； 萃取过程中几乎不用到有机溶剂，萃取物中无有机溶剂残留，对环境无公害； 提取效率高，节约能耗； 工艺技术要求高，设备费用投资比较大。,SFE的优缺点,44,4 升华法,溶剂提取法,提取能随水蒸气蒸馏且不溶于水的成分,挥发性、脂溶性、热敏性、易氧化成分,适合各种溶剂，提取热敏性

11、成分,水蒸气蒸馏法：,超临界提取法：,超声波提取法：,提取方法小结,石油醚四氯化碳苯 氯仿乙醚乙酸乙酯正丁醇丙酮乙醇甲醇水,选择溶剂的原则：相似相溶,溶剂小结,萃取苷类、大极性有机成分,第三章 天然药物化学成分 分离方法,提取液的浓缩,48,49,旋转蒸发仪,真空泵,冷却泵,50,过滤,蒸发,萃取,经典的分离方法,51,分离的本质差异,不论混合物是固体、液体还是气体，其所含的各种成分仍然保持原有的理化特性。 分离的本质是利用混合物中不同成分之间的物理性质差异，达到分离目的。,溶解度大小 分配系数不同 吸附性大小 分子大小 解离程度不同,差异,分离方法,1. 根据溶解度差别进行分离 1.1 结晶

12、法（纯化时常用） 结晶和重结晶操作： 提取或分离物 溶于合适的溶剂，加热成饱和溶液，过滤 溶液 放置（冷藏）析晶，过滤 粗结晶 重复上述操作（重结晶） 结晶,53,1.2 沉淀法： a、溶剂沉淀法：改变极性，如水提醇沉法 b、酸碱沉淀法：改变pH，处理酸、碱、两性成分； c、沉淀试剂：如铅盐沉淀法，酸性、酚性成分加中性PbAc2，形成沉淀。,如果在含糖或蛋白质的水提液中分次加入乙醇，使含醇量逐步达到80以上，则难溶于乙醇的成分如蛋白质、淀粉、树胶、粘液质等被逐级沉淀析出。,a溶剂沉淀法在天然药物化学成分分离中的应用。,水提醇沉法,难溶于水的游离生物碱遇酸生成生物碱盐而溶于水，再加碱碱化，又能重

13、新游离使水溶性降低而形成沉淀析出； 酸溶碱沉法 一些具有酚羟基而又难溶于水的黄酮类化合物，加碱水液可成盐溶解，经酸化后又可游离析出沉淀，借以提纯，去除杂质。 碱溶酸沉法,b酸碱沉淀法在天然药物化学成分分离中的应用。,中性醋酸铅能与具有羧基、邻二酚羟基的酸性或酚性物质生成不溶性铅盐，常用于沉淀天然药物成分中的有机酸、蛋白质、氨基酸、粘液质、鞣质、树脂、酸性皂苷、部分黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷和某些色素等等。,c铅盐沉淀法,往提取液中加入一种与其互不相溶的溶剂配成两相溶剂系统，利用混合物中各种成分分配系数的差异而将所需成分萃取出来的分离方法。,2. 根据物质在两相溶剂中的分配系数不同进行分离,2.1

14、 影响分离的因素 分离因子，分配系数K K=CU/CL, （CU, CL为被分离物质在上相和下相中浓度） = KA/ KB KAKB 根据值的大小可决定分离采用的方法: 100，简单的一次萃取，可基本分离. 10010，10-12次萃取，CCD法。 2，100次以上萃取，DCCC法。,2. 根据物质在两相溶剂中的分配系数不同进行分离, pH值 对于酸性、碱性、两性化合物，pH值可改变它们的存在状态（游离型和解离型），分配比受pH值的影响，因为,60,2.2 系统溶剂萃取法（粗分） 将总提物分散于水中，依次用石油醚或环己烷、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取，分别得到相应极性的成分。 注意：防止乳化。

15、破坏乳化的方法 1）加热 2）将乳化层抽滤 3）长时间放置 4）加电解质（NaCl） P26,2.2 酸碱性成分的分离pH-梯度萃取法 按酸碱性强弱不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。,2.3 逆流分溶法、液滴逆流色谱、高速逆流色谱,强酸 中强酸 弱酸,依次萃取,NaHCO3 Na2CO3 NaOH,得到,强酸,中强酸,弱酸,2.4 液-液分配柱色谱 正相色谱：固定相极性大，如水、缓冲液等；流动相极性小，如氯仿、乙酸乙酯等。 载体：硅胶（含水可达17%），硅藻土，纤维素等。 分离极性大或水溶性成分，如苷类、糖、生物碱等。 洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来。,2.4 液-液分配柱色谱 反相色谱：固定相极性小于流动相。如：HPLC反相柱，反相板。 固定相：硅胶硅醇基结合烷基，如RP-2，RP-8，RP-18。亲脂性：RP-18 RP-8 RP-2。 流动相(洗脱剂)：MeOH-H2O，CH3CN-H2O 洗脱顺序：分离脂溶性的成分，极性大者先洗脱下来。,3.1 吸附分类： 物理吸附：无选择性的吸附，吸附解析发生迅速。吸附剂如硅胶、氧化铝、活性炭等； 化学吸附：不可逆性。如碱性氧化铝对酚酸性成分的吸附，硅胶对生物碱的吸附等。 半化学吸附：聚酰胺对酚酸类、醌类的氢键吸附。,3. 根据物质的吸附性差别进行分离吸附色谱法,重点,吸