抗真菌药物进展

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1、抗真菌药物临床应用 山东省胸科医院胡华,真菌感染背景因素,广谱抗生素、抗癌药物大量应用； 免疫抑制剂、糖皮质激素大量使用； 器官移植 、干细胞移植 ； 艾滋病等免疫缺陷病的流行； 由此，深部真菌感染的发生率及死亡率逐渐增加 ！,抗真菌药物分类及临床应用,按作用机制分类,多烯类； 丙烯胺类； 吡咯类； 棘白菌素类； 其他,多烯类(1),代表药物： 两性霉素B及其脂质体; 作用机制： 通过与敏感真菌细胞膜上的麦角固醇相结合,损伤细胞膜的通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。,多烯类(2)-两性霉素B,体外抗菌活性： 广谱抗菌活性，对念珠菌、隐球

2、菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。 对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。 对皮肤癣菌效果不明。,多烯类(3)-两性霉素B,药代动力学：半衰期长(24h)，可每日单次给药,蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。 不良反应：毒副作用显著：即刻反应（发热、静脉炎）及肝、肾、血液、心脏毒性及低钾等。严重肝病患者禁用。 临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。 耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药,多烯类(4),两性霉素B脂质基制剂: 为减少AmB的毒副作用，发展了三种以脂质为运载工具的AmB 抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量需达3-5倍

3、 多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的分布，降低肾毒性 在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制剂耐受性差,两性霉素B及三种脂质基制剂比较,氟胞嘧啶,作用机制：干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长 体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。 药代动力学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时达血浓度的5090,氟胞嘧啶,不良反应： 胃肠道反应、皮疹、肝毒性、血液系统、神经系统损害等。严重肾功能不全者禁用。 临床应用： 主要与两性霉素B 联合使用发挥协同作用。 耐药趋势： 单用本品易引起耐药性,丙烯胺类,代表药物： 萘替芬、特比萘芬、布

4、替萘芬 作用机制： 为角鲨烯环氧酶的非竞争性抑制剂,可导致角鲨烯聚集及麦角固醇合成受阻,从而影响真菌细胞膜的结构和功能。,吡咯类药物,分二类 咪唑类： 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。后三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类： 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、特康 唑、沙康唑、泊沙康唑等;,吡咯类药物,作用机制： 影响麦角甾醇合成, 使真菌细胞膜合成受阻, 影响真菌细胞膜的稳定性, 导致真菌细胞破裂死亡。,氟康唑（1）,体外抗菌活性： 对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用。对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。 药代动

5、力学： 口服及静脉给药生物利用度相近（90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出。,氟康唑-（2）,不良反应：最常见胃肠道反应，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等。唑类药物过敏史者禁用。妊娠期、哺乳期慎用。 临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。 耐药趋势：克柔念珠菌和光滑念珠菌天然不敏感，临床有白念珠菌获得性耐药的报道。,伊曲康唑（1）,体外抗菌活性： 抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤

6、癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用。 药代动力学： 口服胶囊吸收差(约37)，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢，尿中排出1%，脑脊液内浓度低。,伏立康唑（1）,体外抗菌活性：抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用，对于接合菌无抑制活性。 药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度高(96%)，体内分布广泛，能穿透脑膜，经肝脏代谢，肾脏排泄。肾功能减退者不宜用注射剂,慢性肝病患者药物暴露量增加。,伏立

7、康唑（2）,不良反应: 1） 视觉异常发生率为15-45%，为一过性，与剂量呈正相关。光敏感（5%），发热、皮疹，碱性磷酸酶或胆红素水平升高。 2） 禁与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、利福平等合用。 3）有潜在心律失常危险的患者需慎用，应用前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。,伏立康唑（3）,临床应用： 侵袭性曲霉菌病、对氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染、赛多孢霉和镰刀菌感染；主要用于治疗免疫缺陷患者进行性、可能威胁生命的感染。 耐药趋势： 个别耐药曲霉和唑类药物交叉耐药菌株的出现值得关注。,棘白菌素类,代表药物： 卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、尼可霉素、帕地霉素。 作用机

8、制： 为真菌细胞壁合成抑制剂。其中卡泊芬净是细胞壁主要成分葡聚糖合成的抑制剂。,卡泊芬净（1）,体外抗菌活性： 对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感。 药代动力学： 口服不吸收，静滴后T1/2 9-11h，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34。,卡泊芬净（2）,不良反应： 较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者必须调整用药剂量。 耐药趋势： 仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株报道。,卡泊芬净（2）,临床应用： 念珠菌病： 70mg

9、/d为负载量，50mg/d维持 。 曲霉病： 剂量为70mg/d，可加大剂量。在与多烯类、唑类的联合用药中，未观察到拮抗作用，大部分为相加作用，也有少数为协同作用。,米卡芬净（1）,体外抗菌活性： 同卡泊芬净 药代动力学： 蛋白结合率99%，T1/210-16h, 分布容积0.25-0.27L/kg。大部分药在肝脏代谢，尿排出1%, 多剂给药后体内有一定蓄积，蓄积系数1.5。,米卡芬净（2）,不良反应： 少，可有发热、头痛、腹泻、静脉炎、肝酶增高，多不需停药。 临床应用： 主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗。成人剂量50100mg一次静滴。也可用于曲霉感染，剂量可增至每日50300mg。

10、耐药趋势：不明确。,抗真菌药物联合用药,联合应用抗真菌药物能否比单药起到更好的治疗效果依然是一个值得研究的问题； 体外药敏及动物试验证实某些药物组合起到协同作用,但大规模、多中心随机对照临床试验尚较少；,抗真菌药物联合用药,研究表明：两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑联合氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎时较两性霉素B或氟康唑单药治疗细菌清除率显著增加,病死率显著下降； 一项多中心随机双盲对照试验表明,两性性素B联合氟康唑治疗念珠菌感染患者，有效率68%, 高于氟康唑单药治疗的56%,最后指出,真菌感染多为机会感染,因此机体的一般状况尤其是免疫功能与预后也有密切的关系，因此，临床医师在应用抗真菌药物的同时,

11、也应注意改善患者的整体状况,以取得更好的疗效。,侵袭性真菌病的诊断方法,传统诊断方法 真菌涂片镜检 真菌培养 血清学方法 分子生物学方法,新型检查方法,真菌细胞壁成分 （1-3） - - D-葡聚糖检测（G试验） 真菌抗原检查 半乳甘露聚糖（galactomannan) 抗原（GM试验) 隐球菌荚膜多糖抗原（乳胶凝集试验） 甘露聚糖/甘露聚糖抗体（M/AM) 真菌 DNA 的检测,血清学方法比较,血清学诊断方法优点,结果报告快速 敏感性提高 取材简便 多以真菌在致病状态产生的物质为检测标志物，结果阳性提示有致病性 定量检测可判断感染严重程度及疗效评估,半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）,曲霉半乳

12、甘露聚糖抗原,GM 抗原,乳胶凝集试验（Pastorex） (15 ng/ml) 酶连免疫吸附试验（Platelia） (1ng/ml),Sabetta et al. JID 1985; 152: 946 Ansorg et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 582 Verweij et al. JCM 1995; 33: 3150 Maertens et al. Blood 2001; 97: 1604 Herbrecht et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1898,GM试验Cut off 值,FDA将cut

13、 off定0.5 从1.5降到0.5: 敏感度从76.3%升到97.4%- 21% 特异度从97.5%降到90.5%- 7%,Clin Infect Dis. 2007,GM试验存在的问题,临床应用价值？ 影响因素？ GM试验非确证试验 ! GM试验阳性不代表必然存在感染，只能提示感染的可能性 !,GM试验对肺曲菌病的诊断价值,敏感度为0.71，特异度为0.89 1次GM阳性：敏感度78.3%, 特异度63.2%, 阳性预测值 36.0%, 阴性预测值 91.7%。 2次GM阳性：敏感度 58.3%，特异度82.6%， 阳性预测值 46.7%，阴性预测值88.4%。,GM试验对肺曲菌病的诊断价

14、值,对中性粒细胞减少患者，GM检测曲霉菌(每周2次筛选试验) 敏感率为89.7-94.4%，特异性高达94-98.8%。 88.8的患者GM检测阳性出现在初始经验性抗真菌治疗前平均6天。,Morrissey C.O,et al.Med Mycol.2006;44:s333-s348.,不同人群的诊断价值,骨髓移植患者中： 其敏感度和特异度分别为0.82和0.86 实体器官移植患者中： 敏感度下降到0.22，特异度为0.84 肝移植 敏感度55.6% 肺移植 敏感度30%,GM在不同人群的诊断价值,血液系统恶性病 ： 敏感度为0.7 ；特异度为0.92 ICU ：敏感度25% 童假阳性率高于成人

15、 ： 敏感度 12.7-44% ； 特异度 0.9-2.5% 。,GM in BAL,敏感度：0.9 特异度：0.94 对于无免疫抑制的患者建议同时检测血液和BAL的GM GM in BAL早期诊断IA： 不同人群对结果的解释不同,GM in BAL (不同人群对结果的解释不同),血液系统恶性病、造血干细胞移植 BAL中GM值的升高能够提高IPA诊断的灵敏度 实体器官移植（肺移植除外） 特异度为92.9%,PPV为62.5%,无免疫抑制的ICU患者 敏感度为88%，特异度为87% 肺移植患者 cut off值为1.0时,BAL GM的敏感性为91-98%,特异性为98-100%,呼吸道定植病人

16、,GM结果在0.5-1.0之间,而血清GM敏感性较低,GM in BAL(不同人群对结果的解释不同),GM in CSF（其GM主要来源于鞘内）,中枢神经系统曲霉病，CSF的GM值高于非曲霉感染者 中枢神经系统曲霉病的血清GM高于肺曲霉病患者，二者有交叉,国内不同人群GM试验应用,假阳性,哌拉西林/他唑巴坦 与其它的细菌或真菌成分有交叉反应 定植的曲霉释放GM进入血液循环 食物中的GM抗原 操作过程中污染 肺泡灌洗液中混入血液,假阳性-取材时机,动物试验：哌拉西林/他唑巴坦停药后7天还可检测到 人类小样本研究青霉素类抗生素停用后2-11天GM可检测到 对策：在抗生素波谷或抗生素治疗前采集样本,假阳性-交叉反应,皮炎芽生菌 黑孢霉 拟青霉 产黄青霉 粉红单端孢 头状地霉 马尔尼菲青霉 隐球菌等,假阳性-标本污染,环境中曲霉菌 试管、枪头的污染 肺脏和消化道可存在共生的曲霉菌 抗原成分吸收入血,假阴性,GM 抗原浓度低 不同