第四章 注射剂与滴眼剂(03)

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1、,第四章 注射剂与滴眼剂,第一节 概述 第二节 热原,复习思考,一、浸出过程有哪几个阶段？ 二、常用的浸出方法有哪几种？操作有何区别？ 三、简述酊剂与酒剂的异同点。 四、完成以下填空 除另有规定外，流浸膏剂每1ml相当于原药材_g，浸膏剂每1g相当于原药材 g。,浸润渗透、解吸溶解、扩散、置换,煎煮、浸渍、渗漉 区别：加热、动态浸出,溶剂、制备、浓度,1,2-5,含有乙醇,含有乙醇,无规定,一定浓度,无规定,100ml相当于原药材20g,浸渍 渗漉,浸渍,2006年7月24日，青海省西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸

2、、心慌、寒战、高热、腹泻、恶心、呕吐、休克、肝肾功能损害等临床症状。 对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。原因是未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。,第四章 注射剂与滴眼剂,第一节 概述 第二节 热原,1.掌握注射剂的概念、分类、给药途径、质量要求； 2.掌握热原的定义、组成、性质、除去方法、检查方法； 3.学会分析注射剂的特点； 4.了解热原的污染途径。,学习目标,一、注射剂定义,第一节 概述,注射剂系指 制成的供 入人体内的 及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的 的无菌制剂。,药物与适宜溶剂或分散介质,注,入人体内,溶

3、液、乳浊液或混悬液,粉末或浓溶液,药物、分散介质或溶剂、附加剂,（一）组成,维生素C注射液处方 维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 焦亚硫酸钠 3g 碳酸氢钠 49g 注射用水 加至1000ml,肌内 静脉 皮下 皮内 关节 动脉等,（二）给药方式,溶液 乳浊液 混悬液 粉末 浓溶液,（三） 类型,溶液型：水溶液、油溶液（肌肉注射、缓释） 乳剂型：1-10 m，静脉注射1 m 混悬型：缓释、肌肉注射15m、静脉注射3 m 无菌粉末：注射用水或静脉输液配制,无,相等,1.无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物, 须达到中国药典无菌检查的要求。,2.无热原 注射剂的重要质量指标。,1-5

4、ng/kg,2006年7月24日，青海省西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即“欣弗”注射液）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、高热、腹泻、恶心、呕吐、休克、肝肾功能损害等临床症状。 对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。原因是未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。,3.无可见异物 在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质。 溶液型、浓溶液：不得检出； 混悬型：不得检出色块、纤毛等；,4.安全性（无毒无刺激） 对组织不刺激，不发生毒性反应。 5.等渗 与血浆渗透压相等或相近。 6.等pH 尽

5、量与血液pH相等或相近，4-9,小结：,作业： 收集两张以上注射液处方，并进行分析。,下列注射剂的优点正确的是： A 药效迅速 B 适于不宜口服的药物 C 可产生局部定位作用 D 适于不能口服给药与禁食病人 E 使用方便,ABCD,二、注射剂的特点,一、热原的性质和除去方法 （一）水溶性 （二）不挥发性 本身不具挥发性，但是可随蒸汽中的雾滴带入注射用水。,第二节 热原,一、热原的性质和除去方法 （三）耐热性 180 2h,250 0.5h,6501min （四）可滤过性 体积1-5nm，可通过微孔滤膜，超滤可用。,0.001-0.02微米的微孔过滤膜,（五）其他 可吸附、被强酸强碱强氧化剂破坏

6、,第二节 热原,热原的性质,除热原的方法,1.水溶性 2.不挥发性 3.耐热性 4.滤过性 5.吸附性 6.不耐强酸、强 碱、强氧化剂和 超声波,1.高温法 2.酸碱法 3.吸附法（0.1-0.5%） 4.离子交换法 5.凝胶滤过法 6.超滤法 7.反渗透法,第二节 热原,第二节 热原,第二节 热原,二、污染热原的途径 （一）溶剂 （二）原辅料 （三）容器、用具、装置 （四）制备过程 （五）储存,第二节 热原,三、热原的检查方法,第二节 热原,学习目标,第三节 注射剂的溶剂和附加剂,注射用水 注射用油 其他注射用溶媒,注射剂的组成：,主药、溶剂（分散介质）、pH调节剂、抗氧剂、等渗调节剂、抑菌

7、剂、稳定剂、局部止痛剂等。,一、注射剂的溶剂,（一）注射用水 制药用水：包括饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。 1.饮用水:制药用水的原水，为天然水（井水、河水）经净化处理所得的水,符合国家饮用标准。 用途：可用于药材漂洗、制药用具粗洗。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。,一、注射用水,2.纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制备的供药用的水。 用途： 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水； 非灭菌制剂用器具的精洗用水； 可用作灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂； 不得用于注射剂的配制与稀释。,（1）蒸馏法： 排去初始馏分（约占原水的20），因为挥发组分主要集中

8、在初始馏分中。 排去残留部分（约占原水的20），因为很多不挥发组分集中在残留水中。 添加某些物质以利于蒸馏。例如，添加NaOH，使水中的CO2变成难挥发组分，添加KMnO4 可氧化水中的有机物。,一、注射用水,（2）电渗析法：除去原水中带电荷的某些离子或杂质。常与离子交换法连用，提高净化处理原水的效率。,一、注射用水,阳离子交换膜,阴离子交换膜,（3）离子交换法：利用离子交换树脂除去阴、阳离子。离子交换树脂需要经常再生或定期更换。,一、注射用水,（4）反渗透法：耗能低、水质好、设备使用方便。 （5）超滤法：利用超滤膜除去原水中的杂质,能除去热原。,一、注射用水,一、注射用水,3.注射用水：蒸馏

9、纯化水。 （1）多效蒸馏水器：节能效果显著，热效率高。 （2）气压式蒸馏水器：利用外界能量（机械能、电能）生产。 用途： 作为配制注射剂的溶剂或稀释剂；注射用容器的精洗；配制滴眼剂。 4.灭菌注射用水：主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,一、注射用水,5.储存： 纯化水：储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀等不污染纯化水的材料，定期消毒、灭菌。 注射用水：80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环，设置系统在线清洗、灭菌。,二、注射用油,1、类别：主要大豆油、芝麻油、茶油等植物油。 2.质量要求： 无异臭、无酸败 碘值-不饱和键（易氧化）126-140。 酸值（KOH）-游离脂

10、肪酸（酸败）不大于0.1。 皂化值（KOH）-游离脂肪酸+脂肪酸酯188195 过低：脂肪酸分子量大或含有不皂化物，过高：分子量较小，亲水性强，失去油脂的性质。,三、其他注射用溶媒,1.乙醇：可与水、甘油、挥发油等任意混合，如氢化可的松注射液。可供静脉或肌内注射。但浓度超过10可能会有溶血或肌内注射有疼痛感。 2.甘油：可与水、醇等任意混合，粘度和刺激性较大，不单独做注射溶剂用。常与乙醇、丙二醇、水等混合使用。常用浓度1-50 。,三、其他注射用溶媒,3.丙二醇：可与水、甘油、乙醇等任意混合，溶解范围较广，可供肌肉注射或静脉滴注给药。常用量10-60。 4.聚乙二醇：可与水、乙醇相混溶，常用聚

11、乙二醇300、400，常用浓度1-50。 5.二甲基乙酰胺：可与水、乙醇相混溶，对药物溶解范围大，连续使用具有慢性毒性。,四、注射剂附加剂,1 . pH调节剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂 4 .等渗调节剂 5 .抗氧剂 6 .其他附加剂：增溶剂、润湿剂或乳化剂、助悬剂、络合剂、粉针填充剂等,（一）增加主药溶解度：吐温80 （二）润湿剂、乳化剂、助悬剂： 卵磷脂、豆磷脂、聚山梨酯80； 羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、聚维酮、PVA；,（三）防止主药氧化： （1）抗氧剂（亚硫酸钠、VC）：极易氧化的还原性物质. （2）惰性气体（N2或CO2（水中呈酸性）：驱逐氧气。 （3）金属离子螯合剂（依地酸二

12、钠或依地酸钠钙）：金属离子加速氧化,第四节 注射剂的附加剂,（四）调节pH的附加剂（维持有效成分稳定性）： 4-9 盐酸、硫酸、枸橼酸及其盐 氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠。,（五）抑菌剂： 苯酚、甲酚、苯甲醇、苯乙醇、尼泊金酯类 注：供静脉注射、脊椎注射、脑池内、硬膜外的注射剂则不许加抑菌剂。除另有规定外，一次注射量超过15ml的注射液，不得加抑菌剂。 （六）减轻疼痛与刺激： 盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、三氯叔丁醇,第四节 注射剂的附加剂,七、调节渗透压： 1.等渗溶液：与血浆、泪液渗透压相等。 2.等渗调节剂：葡萄糖、氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐、甘油。 3.方法：冰点降低数据法、氯化钠等渗当

13、量法。,第四节 注射剂的附加剂,（1）冰点降低数据法： 一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。,W为配制等渗溶液100ml需加入等渗调节剂的量； a为药物溶液的冰点下降度数； b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。,例1、配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl多少？（查表：1%NaCl冰点= 0.58 ，血浆冰点= 0.52 ） 例2、配 500ml 的 2% 盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（血浆：冰点= -0.52；1%盐酸普鲁卡因：冰点= 0 .12 ）,1、已知1% NaCl= 0.58 ；血浆= 0.

14、52，则 X= 0.52 / 0.58=0.9g 2、（0.52-a）/ b =（0.52-0.122）/ 0.58 = 4.8 g W = 4.8 g5= 2.4 g,（2）氯化钠等渗当量法： 氯化钠等渗当量与1g药物呈等渗效应的氯化钠质量，用E表示（1g药物 = X g NaCl）。,配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压） X =0.9% 100-（1002% ） 0.18 =0.9-0.36=0.54g,例题1： 盐酸普鲁卡因 5g 利多卡因 5g 氯化钠 QS 水加至 500ml

15、 （1%盐酸普鲁卡因：冰点= -0 .12C，1利多卡因溶液的冰点= -0.15 ）,W=（0.52-0.12-0.15）/0.58*5,例题2 配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）（已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12 ，1g盐酸普鲁卡因= 0.21 g NaCl）,解：1.冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.2110002% 4.8g,例题3： 等渗无水葡萄糖溶液的浓度是多少？,解1：W=0.52/0.1=5.2g 解2：0.9=0.18W W=5g,处方分析： 1.醋酸氢化可的松混悬注射液 醋酸氢化可的松 250g 氯化钠 适量 吐温80 35g 羧甲基纤维素钠 45g 硫柳汞 0.1g 注射用水加至 10000ml,2.已烯雌酚注射剂 已烯雌酚 0.5g 苯甲醇 0.5g 注射用油 1000ml,3.盐酸普鲁卡因注射剂 盐酸普鲁卡因 5.0g NaCl 8.0g 0