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1、帕金森病与运动障碍疾病,湘雅二医院神经内科 张海南,运动障碍疾病,运动障碍疾病（Movement Disorders）：是指发生在意识清醒病人的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病,运动障碍疾病的特点,通常与基底节神经递质（如多巴胺等）功能紊乱有关 临床表现以运动调节功能障碍为主，一般不影响运动能力本身；肌力一般不受影响 分类：肌张力降低-运动过多所致异常不自主运动 肌张力增高-运动减少所致运动贫乏,运动障碍疾病分类运动增多类,肌张力障碍（Dystonia） 舞蹈症（Chorea） 抽动症（Tics） 手足徐动症（Athetosis） 偏侧面肌痉挛（Hemifacial spasm） 不宁腿
2、综合症（Restless legs syndrome） 震颤（Tremor） 肌阵挛（Myoclonus） 辨距不良（Dysmetria） ,运动障碍疾病分类运动减少类,运动不能/运动迟缓（Akinesia/Bredykinesia, Parkinsonism） 僵人综合征（Stiff-person syndrome） 失用（Apraxia） 阻滞性抽动症（Blocking tics） 紧张症/精神运动性抑郁和强迫症性迟缓（Catatonia, Psychomotor depression, Obsessional slowness） 冻结现象（Freezing phenomenon） 甲状腺
3、功能低下性迟缓（Hypothyroid slowness）,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,The Prevalence Of MDs Encountered In MD Clinics,运动障碍疾病的诊断,临床诊断 功能显像 基因诊断,运动障碍疾病的治疗,对症治疗：运动增多-氟哌啶醇等 运动减少-苯海索，左旋多巴等 肉毒毒素在运动障碍疾病治
4、疗中的应用：痉挛性斜颈、面肌痉挛、眼睑痉挛、颞下颌肌张力障碍、书写痉挛和其它局灶性肌张力障碍等 DBS ( Deep-brain stimulation, DBS )在运动障碍疾病治疗中的应用：PD、扭转痉挛等,肌张力障碍,概 述,肌张力障碍是以持续性肌肉收缩导致的反复扭曲运动或姿势异常为特征的一组疾病 原发性肌张力障碍是以扭转性肌张力障碍为唯一或最主要的临床特征的一组疾病 肌张力障碍是种动态的状态，程度受到姿势及受累区自主活动的影响。这种动态变化状态使得制定反映临床特性的评定量表较为困难,肌张力障碍常用量表,全身型肌张力障碍的常用临床评定量表：Fahn-Marsden 分级量表、统一肌张力障
5、碍分级量表、全面肌张力障碍分级量表 颈肌张力障碍的常用评定量表：多伦多西部痉挛性斜颈评定量表、Tsui 量表、颈肌张力障碍严重程度量表等,肌张力障碍（根据病因分类）,原发性肌张力障碍 原发性单纯肌张力障碍（PPD）: 扭转性肌张力障碍是仅有的临床体征( 除外震颤症状) ，无明确的外源性病因或其他遗传或变性性疾病; 如 DYT1 和 DYT6 肌张力障碍 原发性肌张力障碍叠加综合征: 扭转性肌张力障碍是主要体征，但伴肌阵挛或帕金森综合征等其他运动障碍; 无神经变性的证据; 如多巴反应性肌张力障碍( DYT5) 和肌阵挛 - 肌张力障碍( DYT11) 原发性阵发性肌张力障碍: 扭转性肌张力障碍呈
6、短暂发作，间歇期正常; 可分为特发性( 常为家族性、偶为散发性) 和症状性 ( 继发于多种原因) ; 依照触发因素不同分为 3 种主要类型: 发作性运动源性运动不良( PKD,DYT9) ：由突然运动诱发; 发作性锻炼诱发的肌张力障碍( PED) ：由行走或游泳诱发; 非运动源性( PNKD,DYT8) ：由饮酒、咖啡、茶诱发; 还有复杂家族型 PNKD 伴痉挛的报道( DYT10) 遗传变性性肌张力障碍：肌张力障碍是遗传变性性疾患的多种症状之一，如 Wilson 病 继发性肌张力障碍：肌张力障碍是病因明确的疾病( 如脑部局灶病变、接触药物或化学物质) 的症状之一，如继发于脑部肿瘤的肌张力障碍
7、、PD 的“关”期肌张力障碍,肌张力障碍（根据起病年龄分类）,早发型（定义为20 30 岁）：常起始于一侧下肢或上肢，并进展至对侧肢体和躯干 晚发型：常起始于颈部（包括喉）、面部肌肉或一侧上肢，病变有局限且仅累及临近肌肉的倾向,肌张力障碍（根据病变部位分类）,局灶型：单个身体区域（如书写痉挛、眼睑痉挛） 节段型：连续的身体区域（如颅和颈、颈和上肢） 多灶型：非连续的身体区域（如上肢和下肢、颅和上肢） 全身型：双下肢和身体任一部位受累（常为一侧或双侧上肢） 偏身型：偏身（常继发于对侧基底节的结构性病灶）,遗传检测与咨询,DYT1和DYT6基因与PPD发病相关 DYT4、DYT7和DYT13与常染
8、色体显性遗传性PPD相关 DYT2 和 DYT17与常染色体隐性遗传性PPD相关 不同基因型患者可以有相似的表型，可表现为头至全身的肌张力障碍,DYT1,临床表现：典型的早发型DYT1肌张力障碍在儿童期发病，常自一侧上肢开始，逐渐 进展，多数快速进展为全身型。但也有例外，尤其见于成年期以局灶或节段性肌张力障碍为起病的DYT1家族中的突变携带者；家系研究显示DYT1型的外显率约为 30% DYT1 基因突变位点多位于Torsin A基因的5号外显子,DYT1突变是全球范围早发型PDD的最重要的遗传原因；在Ashkenazi 犹太人，近100%的26岁以前发病且以上肢为首发症状者的DYT1阳性 非
9、DYT1 基因突变的早发型肌张力障碍者与DYT1基因突变的PPD患者相比，发病年龄较大、上肢首发较少、颈 部受累较多、病情进展慢 对于颅-颈首发的全身性肌张力障碍者应考虑DYT6突变。早发性全身性PPD患者伴痉挛性发音障碍是DYT6突变造成的特征性表型,肌张力障碍叠加综合征,根据遗传特征，肌张力障碍叠加综合征分为4种类型 多巴胺反应性肌张力障碍（DRD，DYT5） 肌阵挛-肌张力障碍（M-D，DYT11） 快速起病的肌张力障碍-帕金森综合征（RDP，DYT12） 常染色隐性遗传的肌张力障碍-帕金森综合征（DYT16）,多巴胺反应性肌张力障碍（DRD，DYT5）,DRD为肌张力障碍叠加综合征最常
10、见类型 DRD发病与GTP环化水解酶1（GCH1）基因相关 典型表现：20岁前出现行走困难，逐渐进展为节段性或全身性肌张力障碍，有时可伴有帕金森综合征，对左旋多巴有持续的反应 建议：对每例无其他诊断的早发型肌张力障碍患者应试验用左旋多巴治疗,肌张力障碍诊断,肌张力障碍的诊断主要基于临床，核心是异常姿势（有或无震颤）和发现特异表现，如异常姿势、过多运动及镜像活动 对肌张力障碍的分类很重要，它有助于提供正确处理、预后信息、基因咨询和治疗 由于缺乏特殊的诊断性试验，推荐由专家检视患者。使用诊断流程可提高诊断的准确率 如果早期表现或病程提示为遗传变性性或继发性（症状性） 肌张力障碍，应给予适当的检查
11、应使用经过验证的分级量表评估肌张力障碍,遗传学检测应在临床确诊后进行，如果没有临床相关特征，仅有基因检测结果尚不能诊断为肌张力障碍。推荐进行遗传咨询 对于30岁之前肢体首发的原发性肌张力障碍 推荐进行 DYT1 基因检测；对30岁后发病且有早发性肌张力障碍亲属的患者也推荐进行检测；在肌张力障碍患者家族中，对无症状成员不推荐进行DYT1基因检测 DYT6 基因检测推荐用于早发性肌张力障碍、颅颈部症状突出的家族性肌张力障碍及已除外DYT1基因病变的患者 对每例排除其他诊断的早发性肌张力障碍患者，推荐进行左旋多巴治疗 对于累及上肢或颈部的早发性肌阵挛，尤其是常染色体显性遗传且可被运动诱发，应检测DY
12、T11基因；如果直接的 SGCE 基因测序结果阴性，则基因剂量研究可增加突变阳性检出率 对于具有 PNKD 症候群的患者，推荐进行PNKD 基因( DYT8) 的诊断性检测 对于发作性运动诱发的运动不良症，尤其是伴降低的CSF/血浆葡萄糖比例、癫痫发作或溶血性贫血等提示与 GLUT1 病变相关的患者，均应进行 GLUT1 基因突变的相关检测,神经生理学检查有助于确定肌张力障碍的功能异常的特征；但所有的神经生理学研究都是4 级证据，不能提供循证医学依据 不推荐神经生理学检查作为肌张力障碍诊断和分类的常规；但肌电图对肌张力障碍特征的临床评估有帮助,肌张力障碍治疗,肉毒毒素（BoNT ）治疗依旧是大
13、多数局灶性肌张力障碍的首选治疗方法 药物治疗：EFNS指南没有口服药物有效的A 或B 级证据 手术治疗 DBS 前臂屈肌的经皮电神经刺激对书写痉挛很可能有效,肉毒毒素治疗局灶性肌张力障碍,BoNT/A（若对之有抵抗则选 BoNT/B）是治疗原发性颅和颈部肌张力障碍（除外下颌肌张力障碍）的一线治疗 BoNT/A对书写痉挛有效；对其他类型的上肢肌张力障碍可能有效；但因易有肌肉无力而需控制和调整剂量 BoNT/A 对于内收型-喉肌张力障碍很可能有效；但还缺乏充分的证据显示其对外展型-喉肌肌张力障碍和肌肉紧张性发音困难的疗效 反复重复BoNT 治疗是安全和有效的 BoNT 可以直接注射，肌电图和超声辅
14、助定位可能改善临床结局 BoNT 不应用于局部注射部位存在感染及有神经肌肉接头病变的患者,不能超过推荐的剂量,肉毒毒素,肉毒毒素是肉毒杆菌产生的。肉毒杆菌属革兰氏阳性菌，是存在于土壤中的产孢的厌氧菌 肉毒毒素存在A, B, C1, D, E, F, G七种血清型。应用于临床的肉毒毒素即A型（保妥适，Allergan公司生产；衡力，兰州生物制品研究所）和B型（Myobloc，Solstic Neurosciences公司生产）,肉毒毒素作用机制,作用机制：肉毒毒素通过阻滞外周胆碱能神经末梢突触前膜乙酰胆碱的释放而发挥作用。A型作用于突触前膜内面的25kD突触体相关蛋白（SNAP-25）；B型作用
15、于突触小泡外，通过裂解小泡相关膜蛋白（VAMP，小突触小泡蛋白）而发挥作用。除抑制乙酰胆碱外，肉毒毒素也抑制其他神经递质的释放，如去甲肾上腺素、多巴胺、GABA、氨基乙酸、甲硫氨酸-脑啡肽及疼痛伤害感受器P物质,肉毒毒素注射剂量及频率,肉毒毒素的剂量：剂量应随病人体型大小，肌肉是否肥大，肌电图记录的肌肉活跃程度，运动障碍的类型，是否存在肌无力，副作用大小，丧失功能的风险，总剂量，诊断和对以往注射的反应来综合衡量 注射频率：药效持续3-6个月。抗体形成的几率与注射剂量和频率有关。因此，延长注射间隔时间，应用有效的最小注射剂量是最可取的。但症状复发可能是决定注射频率的最终决定因素,副作用及注意事项
16、,全身副作用：眼内外肌麻痹、吞咽困难、发音困难、虚弱无力、呼吸困难或呼吸窘迫 副作用发生在注射后一天或几周不等 如发生吞咽困难、说话费力、呼吸困难、肌肉无力等应马上到医院接受治疗 出现副作用儿童用药剂量：A型6.75-32U/kg；B型388-625U/kg。儿童不良反应在治疗脑瘫所致肢体痉挛时最常见。出现副作用成人用药剂量：Botox100U-700U；Myobloc10000U-20000U 治疗：肉毒抗毒素，促排出，对症治疗：新斯的明、钙剂、辅助呼吸,DBS治疗肌张力障碍,DBS 治疗肌张力障碍主要是用于那些无法从保守治疗中获得充分缓解的原发性全身性或节段性肌张力障碍、复杂性颈肌张力障碍和迟发性肌张力障碍的患者 苍白球（GPi）DBS 被认为是一种好的选择方案，特别适合使用药物或肉毒毒素治疗无效的原发性全身性或节段性肌张力障碍 在使用药物或肉毒毒素治疗后不能获得足够改善的颈肌张力障碍患者，苍白球DBS 是一种好的治疗选择 通常，除迟发性肌张力障碍外，苍白球DBS对继发性肌张力障碍的疗效欠佳,帕金森病,帕金森病的诊断,帕金森综合征的分类,Primary P
