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1、博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。,神经干细胞应用与前景,摘 要 采用体外细胞培养技术，迄今为止已从胚胎和成年哺乳动物的神经组织及人脑中分离出神经干细胞，同时，神经干细胞可以被生长因子诱导而增殖、并保持分化成神经元及神经胶质细胞的潜能，移植后能在宿主组织中良好地生存、整和及分化，并且通过基因操作可表达外源性基因。近年来，有关中枢神经系统干细胞的研究和其在临床应用方面的价值日益成为神经系统研究的热点。 关键词 神经干细胞，概念，来源，应用，前景,1. 神经干细胞的提出、概念 2. 神经干细胞的来源 3 .神经干细胞的临床应用 4.前景,1. 神经干细胞的提出、概念,神经干细胞的发现是在研究
2、造血发生和神经发育的基础上开始的，1997年，Mckay提出了神经干细胞（neural stem cells,NSCs）,指能够分化为神经元、星型胶质细胞和少突胶质细胞，并具有自我更新和增值能力的细胞群。,神经元即神经细胞，是神经系统结构和功能的基本单位。具有传递信号的作用。,少突胶质细胞 即高等脊椎动物中枢神经系统中具有的少量分支的细胞。其包绕轴突形成髓鞘，一个细胞可包绕高达50条轴突，起绝缘作用。,星形胶质细胞从胞体发出许多长而分支的突起，伸展充填在神经细胞的胞体及其突起之间，起支持和分隔神经细胞的作用 。,2 . 神经干细胞的来源,（1）哺乳动物胚胎时期大部分脑区以及成年的海马体、脊髓等
3、部位均能分离、培养出神经干细胞。,（2）永生化细胞：指能够在体外能维持未分化状态，并具备有多分化潜能的和自我更新能力的细胞。例如：C17.2细胞系；MHP36细胞系；NT2细胞系；N2a细胞系,（3）胚胎干细胞（embryonic stem cell，ESCs，简称ES或EK细胞。）胚胎干细胞是早期胚胎（原肠胚期之前）或原始性腺中分离出来的一类细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。无论在体外还是体内环境，ES细胞都能被诱导分化为机体几乎所有的细胞类型。通过诱导胚胎干细胞分化为神经干细胞。,（4）诱导多能干细胞； 多能干细胞（pluripotent stem cell），具有分
4、化出多种细胞组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制。多能干细胞经刺激后可发展为特化的细胞，使替代细胞和组织来源的更新成为可能。,（5）来源于血液系统的骨髓间质干细胞 (bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs) 骨髓间质干细胞是一种多能干细胞，自从Woodbury首次报道将骨髓基质细胞诱导分化成神经元以来，很多实验室都开展了BMSCs移植修复神经系统损伤的研究工作，在大部分实验中人们都是将贴壁培养的BMSCs移植入体内。,（6）来源于人类鼻腔黏膜固有层，是一种终生具有自我跟新能力的神经组织，在该组织中有许多干细胞样性质的细胞。
5、另外，有报道称人的皮肤、肌肉成纤细胞和肝细胞都可以转化为神经元。,人类鼻腔黏膜固有层,皮肤细胞分化为神经细胞,3 神经干细胞的临床应用,3.1 细胞移植 中枢神经系统损伤后其功能难以恢复,如脑瘫、帕金森病等,成为临床治疗一大难题。研究表明可用于“细胞治疗”来治疗中枢神经系统退行性病变和功能重建,通过将新的细胞移植到中枢神经系统内来替代因损伤或疾病而缺失的神经细胞具有十分重要的意义。神经干细胞由于具有增殖和分化的可塑性,可以成为神经系统细胞移植的良好来源。移植后的神经干细胞可以在神经系统良好存活,且大量增殖、迁移到不同部位而分化成相应的细胞类型。将用EGF和FGF一2增殖1一7周的来源于胚龄8周
6、人脑的神经干细胞移植到大鼠胚胎的脑室后可以分化,而且可见到移植细胞在轴突、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞等各个水平上的广泛整和。,（1）神经干细胞移植治疗神经退行性疾病。 神经退行性疾病主要是指一类神经元的结构和功能进行性损失的疾病，包括帕金森病（Parkinsons disease,PD）,阿尔兹海默病（Alzheimeis disease,AD）,亨廷顿病（Huntingtons disease,HD），这类患者大脑神经元持续丢失或者破坏，并无大量神经元再生代替。例：在PD研究中Lee等人对NSC进行了基因修饰，在体外转入Foxa2和Narri1基因，结果现实二者都能协同促进NSC的分
7、化和存活，并能增强其功能，这正是NSC移植治疗PD的关键。,（2）神经干细胞移植治疗缺血性脑损伤疾病 虽然缺血性脑损伤后能刺激机体内源性神经干细胞的增殖分化，但数量有限，外源行给予神经干细胞仍然是研究热点。例如；给动物移植OE-MSC(人嗅球外间质干细胞)，向损伤部位迁移并能分化，促进内源性神经元再生，修复突触间的传递功能，改善动物的学习，记忆功能。,（3）神经干细胞移植治疗脑创伤 脑创伤是由于外界的机械因素作用于脑部而导致的一种严重脑损伤，神经干细胞因其能补充受伤的脑组织，而成为今后临床治疗的研究热点。 （4）神经干细胞移植治疗遗传代谢性疾病 遗传代谢性疾病是由于维持机体正常生长代谢的酶、载
8、体蛋白、受体等编码基因发生突变导致其编码的产物功能发生改变而出现相应症状的一类疾病。因此，用正常的干细胞移植的方法增加正常编码的产物可能成为治疗该类疾病的方法。,3.2 基因治疗 神经干细胞在体外经分离培养、体外扩增或用永生化的细胞系使之成为进行核移植或基因转移的靶细胞,将这些携带有特殊基因或进行了基因修饰的干细胞移植到中枢神经系统后完成其双重功能,即携带基因的神经干细胞能够与宿主的神经元建立突触联系和发挥其功能,又可提供所携带的靶基因表达的产物(如缺陷的酶),进而达到基因治疗的目的。如将转染TH基因的神经干细胞移植给患帕金森病动物,可产生宿主所缺少的多巴胺,从而起到替代性治疗作用。动物实验证
9、明,经过基因修饰而携带有外源基因的神经干细胞移植到脑内后能迁移并整合于病变部位,长时间表达外源基因产物,如神经生长因子、白介素一4(Ll一4)、活性酶和神经递质等。这些基因产物能不同程度改善动物疾病模型的症状或抑制肿瘤的生长,延长动物生存时间。另外,目前尚利用神经干细胞成功转导了其它基因,如代谢酶一葡萄糖昔酶和一氨基糖酶基因、报告基因和荧光蛋白基因、神经生长因子NGF和BDGF基因等。,3.3 诱导治疗 成人中枢神经系统存在神经干细胞,为通过内源性干细胞修复神经损伤或病变提供可能,但损伤所致内源性神经干细胞反应性增殖产生的几乎全是星形胶质细胞参与胶质瘫痕形成,这可能是中枢神经系统抑制环境所致。
10、因此要使这些内源性神经干细胞真正参与神经系统损伤的修复必须进行人为的干预,诱导其增殖分化为所需的细胞类型代替缺损的细胞,比如注人诱导神经元分化的各种营养因子、对抗抑制环境的各种物质等,这对修复神经系统细胞损伤颇具潜力。研究发现成年大鼠新皮质第W层神经元在凋亡性损失后,内源性的前体细胞可在原位被诱导分化为层状和区域特异性的神经元,并从新建立靶向性有功能的轴突投射,替代了原有神经元。最近人们在用胚胎移植治疗中枢神经系统变性疾病时,发现移植物能唤醒年轻宿主大脑的强有力的修复机制,导致一个罕见的完善的几乎全部是宿主自身起源的细胞构架重建,推测这种现象可能就是移植干细胞和内源干细胞相互作用所致。随着研究
11、的继续深人,在未来也许可通过移植基因修饰的神经干细胞来诱导受损神经系统的完善的自身修复。,4 前景,当前最前沿的、正处于实验阶段的有两种方法： (1)人羊膜细胞治疗神经退行性疾病方面的研究。 羊膜上皮细胞能分泌神经营养因子（BDNF、NT-3、NGF等）和其他神经递质和调质（几茶酚胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、组胺等），所以羊膜上皮细胞在生化特性方面与神经细胞有许多相似之处，不需要体外分化，并且同样能够像神经干细胞一样向神经损伤部位迁移。 (2)神经干细胞与组织工程学相结合的研究也是目前研究的热点。近年来，组织工程学飞速发展，它可以建立细胞与生物材料的三维复合体，形成类似活体的组织，对有病的或受
12、损的组织进行形态、结构和功能的重建，最终达到永久性的替代。,神经干细胞的研究已取得许多突破,细胞移植和作为基因载体进行转基因治疗技术已在动物模型研究中取得了一定进展,但从基础研究到临床应用还有许多悬而未决的难题。首先,神经干细胞的自我更新和分化机制尚未完全清楚,诱导神经干细胞定向分化的调控机制及技术亦未成熟。其次,神经干细胞分化不同时期有何遗传标记,如何进一步提高转基因的表达仍未取得明确答案。再者,目前尚不能确定移植到体内的神经干细胞有无免疫排斥反应,是否能获得成熟神经元的全部特征。同时神经干细胞移植后宿主症状或行为功能的改善是因为移植物本身引起的神经功能恢复,还是其它原因造成的有待进一步研究。无论如何,神经干细胞的发现是神经科学领域的重大突破,对中枢神经系统的损伤及病变部位实行干细胞替代治疗、转基因治疗或诱导治疗是新发展起来并极有临床价值的神经病学治疗策略。相信随着人们对神经干细胞特性、分化、移植等方面的深人研究,神经干细胞将对神经系统损伤和变性疾病的治疗有着巨大的临床应用前景,Thank You!,
