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1、非甾类药物使用中相关的危险因素非甾类药物使用中相关的危险因素 中国医师协会风湿免疫科医师分会制中国医师协会风湿免疫科医师分会制 20142014年度年度 非甾体抗炎药概述非甾体抗炎药概述 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 一大类化学结构不同，但均可通过抑制前列腺素合成而一大类化学结构不同，但均可通过抑制前列腺素合成而 发挥解热、镇痛和抗炎作用的非类固醇药。发挥解热、镇痛和抗炎作用的非类固醇药。 在化学结构上，非甾体抗炎药与甾体类抗炎药不同在化学结构上，非甾体抗炎药与甾体类抗炎药不同。 肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构水杨酸结构水杨酸结构乙酰水杨酸结构乙酰水杨酸结构 非甾体抗炎药发展史非甾体
2、抗炎药发展史 古希腊人古希腊人 和古罗马和古罗马 人用柳树人用柳树 皮的浸出皮的浸出 液治疗炎液治疗炎 症、疼痛症、疼痛 及发热及发热 拜耳公司拜耳公司 以“阿司以“阿司 匹林”为匹林”为 商标出售商标出售 性能稳定性能稳定 的水杨酸的水杨酸 远古时代远古时代 保泰松保泰松 吲哚美辛吲哚美辛 布洛芬、萘布洛芬、萘 普生、双氯普生、双氯 芬酸、萘丁芬酸、萘丁 美酮、美洛美酮、美洛 昔康、依托昔康、依托 度酸度酸 塞来昔布、塞来昔布、 罗非昔布、罗非昔布、 伐地考昔、伐地考昔、 罗美昔布、罗美昔布、 依托考依托考 昔昔 18991899年年 19491949- -19691969年年 197019
3、70- -19891989年年 19991999年年 100100多年来已有百余种上千个品牌上市多年来已有百余种上千个品牌上市 COXCOX- -1 1特异性特异性 非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类 COXCOX非非特异性特异性 COXCOX- -2 2倾向性倾向性 COXCOX- -2 2特异性特异性 只针对只针对COXCOX- -1,1,对对COXCOX- -2 2无作用无作用, ,如小剂量阿司匹林如小剂量阿司匹林 对对COXCOX- -1 1和和COXCOX- -2 2的抑制无差异的抑制无差异, ,如吲哚美辛、乐松、布洛芬、如吲哚美辛、乐松、布洛芬、 萘普生及双氯酚酸萘普生及双氯酚酸 有
4、效治疗剂量时对有效治疗剂量时对COXCOX- -2 2的抑制作用明显大于的抑制作用明显大于COXCOX- -1(1(人全血人全血 法测定对法测定对COXCOX- -2 2的选择性比对的选择性比对COXCOX- -1 1大大2020倍以内倍以内),),如萘丁美酮、如萘丁美酮、 美洛昔康和依托度酸美洛昔康和依托度酸 即使在最大治疗剂量时也不会对即使在最大治疗剂量时也不会对COXCOX- -1 1抑制抑制( (体外实验对体外实验对COXCOX- -2 2 的抑制作用比对的抑制作用比对COXCOX- -1 1大大100100倍以上倍以上),),如塞来昔布和罗非昔布如塞来昔布和罗非昔布 COXCOX抑制
5、程度抑制程度20052005年以前年以前 非甾体抗炎药分类非甾体抗炎药分类 COXCOX抑制程度抑制程度20052005年以后年以后 选择性选择性COXCOX- -2 2抑制剂抑制剂 非选择性非选择性NSAIDNSAID 塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、罗美昔布、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、罗美昔布、 依托考昔依托考昔 依托度酸、萘普酮、美洛昔康、双氯芬酸、依托度酸、萘普酮、美洛昔康、双氯芬酸、 吲哚美辛、萘普生、尼美舒利和布洛芬等吲哚美辛、萘普生、尼美舒利和布洛芬等 环氧合酶环氧合酶 范尼爵士范尼爵士 科学家范尼提出阿司匹林及相关的非甾科学家范尼提出阿司匹林及相关的非甾 体抗炎药的作用机理在
6、于阻止环氧化酶体抗炎药的作用机理在于阻止环氧化酶 的产生，从而抑制前列腺素的产生，进的产生，从而抑制前列腺素的产生，进 而终止了发炎过程。而终止了发炎过程。 由于这项发现而荣获诺贝尔医学奖由于这项发现而荣获诺贝尔医学奖 19711971年年 19821982年年 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制 非甾体非甾体 抗炎药抗炎药 （- -） （- -） 环氧合酶环氧合酶 对对COXCOX- -1 1和和COXCOX- -2 2作用的不同是作用的不同是NSAIDsNSAIDs产生产生 药理作用和引起不良反应的主要原因。药理作用和引起不良反应的主要原因。 COXCOX- -1 1抑制作用越强，消
7、化道、肾脏等不良反应越大。抑制作用越强，消化道、肾脏等不良反应越大。 COXCOX- -2 2抑制作用越强，其抗炎镇痛效果就越显著。抑制作用越强，其抗炎镇痛效果就越显著。 环氧合酶新认识环氧合酶新认识 COXCOX- -2 2 引起炎症、疼痛、发热和异常调节引起炎症、疼痛、发热和异常调节 参与组织修复参与组织修复, ,维持生殖、脑、肾、心维持生殖、脑、肾、心 和肺等的生理功能及肾发育和肺等的生理功能及肾发育 慢性炎症阶段反而有抗炎作用慢性炎症阶段反而有抗炎作用 维持正常生理功能维持正常生理功能( (保护胃黏膜、激活保护胃黏膜、激活 血小板及维持肾功能血小板及维持肾功能) ) 参与炎症并可加重炎
8、症参与炎症并可加重炎症 COXCOX- -1 1 NSAIDsNSAIDs在风湿科治疗价值在风湿科治疗价值 疼痛的满意控制对疼痛的满意控制对RARA、ASAS、OAOA、痛风等患者的功、痛风等患者的功 能及生活质量的改善至关重要。能及生活质量的改善至关重要。 持续使用持续使用NSAIDsNSAIDs可以延缓可以延缓ASAS患者的患者的X X线进展。线进展。 NSAIDsNSAIDs是改善病情药物及生物制剂治疗的重要补是改善病情药物及生物制剂治疗的重要补 充充。 NSAIDsNSAIDs在疼痛领域广泛应用在疼痛领域广泛应用 19951995年美国疼痛学会：疼痛是第年美国疼痛学会：疼痛是第5 5大
9、生命体征大生命体征 20022002年第年第1010届国际疼痛大会：慢性疼痛是一种疾病届国际疼痛大会：慢性疼痛是一种疾病 20012001年亚太地区年亚太地区 疼痛论坛：消除疼痛是患者的基本权利疼痛论坛：消除疼痛是患者的基本权利 医生有义务和责任帮助病人实现“无痛”的希望医生有义务和责任帮助病人实现“无痛”的希望 19861986年年WHOWHO疼痛管理三阶梯疼痛管理三阶梯 扑热息痛扑热息痛 NSAIDsNSAIDs 辅助治疗辅助治疗 可待因可待因 二氢可待因二氢可待因 曲马多曲马多 辅助治疗辅助治疗 吗啡吗啡 羟考酮羟考酮 氢化吗啡氢化吗啡 辅助治疗辅助治疗 20102010年更新的疼痛治疗
10、指南年更新的疼痛治疗指南 随机对照研究表明相对于安慰剂而言随机对照研究表明相对于安慰剂而言 ，NSAIDsNSAIDs应用（应用（2 2- -1 1 2 2周）可有效缓解背部疼痛（证据等级周）可有效缓解背部疼痛（证据等级A2A2）。）。 20102010年年ASAASA颁布的慢性疼痛指南有关颁布的慢性疼痛指南有关NSAIDsNSAIDs建议如下建议如下 NSAIDNSAIDs s临床应用十分普遍临床应用十分普遍 生产量位于抗感染药后居第二位 全球每天有3500万人使用NSAIDs 使用NSAIDs的人群约2025%出现副作用 美国每年有20万例由于NSAIDs引起并发症，死亡 率10% 国际风
11、湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良 反应的25%是由NSAIDs引起 NSAIDsNSAIDs安全隐患不断增加安全隐患不断增加 NSAIDsNSAIDs的不良反应的不良反应 胃肠道不良反应 胃肠道损害的主要症状 消化不良 上腹疼痛 恶心 食欲减退 胃肠道损害的主要病理改变 粘膜炎症或糜烂（短期服用）粘膜下出血 溃疡（长期服用） 正常胃肠道保护机制正常胃肠道保护机制 HCLHCL 胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶胃内胃内PH 1-2 粘液层的厚度粘液层的厚度 PH梯度梯度 碳酸氢盐分泌碳酸氢盐分泌 粘膜血流粘膜血流 PGPG提供的保护作用提供的保护作用 HCLHCL HCO3- PH 7 胃上皮
12、组织胃上皮组织 胃小凹胃小凹 粘液层粘液层 NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害 3 1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供. 3.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8 2 上消化道损害，短期服用即可发生 下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性 NSAIDs消化道损害特点：1早 2高 3危害 1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr
13、MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24 Tram r MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果 上消化道不良事件危险因素1 1 Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905-15. 不同不同NSAIDsNSAIDs消化道出血的消化道出血的 相对危险度相对危险度 非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs 昔布类昔布类 阿司匹林（疼痛）阿司匹林
14、（疼痛） 阿司匹林（心血管）阿司匹林（心血管） 相对风险相对风险 Gene E, Calvet X, Moron A, Iglesias M. Recommendations for the use of anti-inflammatory drugs and indic ations for gastroprotection in emergency departments. Emergencias. 2009;21(4):295300. 4 4项国际多中心大项国际多中心大RCTRCT研研 究究,2,2项支持项支持,2,2项部分支持项部分支持 罗非昔布胃肠道安全性罗非昔布胃肠道安全性 好好
15、西乐葆有好的胃肠道安西乐葆有好的胃肠道安 全性全性 COX2COX2选择性抑制剂的胃肠道安选择性抑制剂的胃肠道安 全性优于非选择性抑制剂全性优于非选择性抑制剂 COX2COX2选择性选择性NSAIDsNSAIDs比比nsNSAIDsnsNSAIDs 有更好的胃肠道安全性有更好的胃肠道安全性 NSAIDNSAID相关的亚临床小肠粘膜损伤高达相关的亚临床小肠粘膜损伤高达6060- -70%70%，常，常 见为小肠黏膜渗透性增高和小肠黏膜炎症。见为小肠黏膜渗透性增高和小肠黏膜炎症。 有临床表现的最常见为小肠溃疡，最主要的并发有临床表现的最常见为小肠溃疡，最主要的并发 症为小肠出血和小肠穿孔。症为小肠
16、出血和小肠穿孔。 30%30%的小肠穿孔是致命性的。的小肠穿孔是致命性的。 NSAIDNSAID相关下消化道损伤相关下消化道损伤 小肠镜 A：隔膜样狭窄 B-D：小肠溃疡 小肠隔膜样狭窄 小结小结 国国外外LOGICALOGICA研研究究显显示示超超过过86%86%的患者是胃的患者是胃肠肠道中、高危道中、高危 风险风险人群人群, ,国内国内ATTENTIONATTENTION调查显调查显示示超超过过88%88%的患者是的患者是 胃胃肠肠道中、高危道中、高危风险风险群群, ,国内国内近一半近一半的患者不知的患者不知晓晓胃胃肠肠 道高危因素的存在及其危害道高危因素的存在及其危害 NSAIDsNSAIDs相关消化道损伤发生率高，部分患者可出现严相关消化道损伤发生率高，部分患者可出现严 重后果。重后果。 COX2COX2选择性选择性NSAIDsNSAIDs比比nsNSAIDsnsNSAIDs有更好的胃肠道安全性。有更好的胃肠道安全性。 使用使用NSAIDsNSAIDs前应先
