药理学-25高血压的药物治疗

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1、第二十五章 抗高血压药,胡国新 （温州医学院药理教研室）,高效利尿药 呋塞米、依他尼酸、布美他尼 利尿机制、临床应用、不良反应（水与电解质紊乱 、耳毒性、高尿酸血症） 中效能利尿药 噻嗪类 作用（利尿、抗利尿、降压）；机制 临床应用、水与电解质紊乱（钙？） 螺内酯与氨苯蝶啶；乙酰唑胺 他汀类、考来、贝特类,血压水平的定义和分类,高血压 收缩压18.7kPa(140mmHg) 舒张压12.0kPa( 90mmHg) 药物治疗目的： 降低血压至正常，减轻临床症状， 减少或防止心、脑、肾并发症， 降低死、残率 药物治疗效果： 提高生活质量 延长寿命,抗高血压药物分类,1.利尿药如氢氯噻嗪等。 2.交

2、感神经抑制药 (1)中枢性降压药： 如可乐定、利美尼定等。 (2)神经节阻断药 ：如樟磺咪芬等。 (3)去甲肾素能神经末梢阻滞药 : 如利血平、胍乙啶等。 (4)肾上腺素受体阻断药：如普荼洛尔等。 3.肾素 -血管紧张素系统抑制药 (1)血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制药 : 如卡托普利等。 (2)血管紧张素受体阻断药 : 如氯沙坦等。 (3)肾素抑制药 : 如雷米克林等。 4.钙拮抗药 如硝苯地平等。 5.血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。,一线和常用抗高血压药,利尿药 钙拮抗药 -受体阻断药 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素受体阻断药 受体阻断药,一、利尿药,降压机制：早期由于血容量下降

3、； 后期平滑肌细胞内Na+细胞内Ca+ 剂量问题：现主张应用小剂量氢氯噻嗪（12.5mg/次，1次/日）治疗高血压。 超过25mg降压不增，增不良反应。 低血钾问题：合用留钾利尿药或ACEI。 脂质代谢紊乱问题：吲哒帕胺 （寿比山）不良反应也较少。不引起脂质代谢紊乱。 糖耐量下降: 高血压伴糖尿病不宜用,二、钙拮抗药,短效：硝苯地平（nifedipine）价廉 口服降压作用出现快，但作用时间短，在降压时常伴有反射性心率增快，引起心悸。（缓释；控释剂） 长效：氨氯地平（amlodipine）（络活喜）半衰期达40小时，可保护高血压靶器官免受损伤，佳但价贵。长效还有拉西地平（lacidipine）

4、等。 中效：尼群地平（nitrendipine） 疗效确实价低研究潜力大。,三、-肾上腺素受体阻断药,-受体阻断药的抗高血压作用主要与其-受体阻断作用有关： 抑制肾素释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的调节而降低血压(阻断肾1受体) 或抑制心肌收缩力，减慢心率，使心排出量减少而降压(阻断心1受体) 阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少 作用于中枢-受体，改变中枢性血压调节机制而降压等。,-受体阻断药对年轻高血压患者、心排出量及肾素活性偏高者疗效较好，心肌梗死后患者、高血压伴心绞痛、焦虑也是应用-受体阻断药的适应症。 优点： 不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，且

5、与利尿药合用时对多数高血压患者有效，亦无明显的耐药性。 缺点：不具内在拟交感活性的对血脂不利。 常用药物： 普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、比索洛尔等； 拉贝洛尔、卡维地洛、氨磺洛尔兼有-及-受体阻断作用。,普萘洛尔 口服易吸收，但生物利用度25%且个体差异大20倍。 优点： 服用方便；半衰期4小时，1-2次/日；价廉。 用法：口服从小剂量开始，每次10mg最大耐受量维持但停药时必须逐渐减量。突然停药可使心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死，血压升高甚至超过给药前水平。 支气管哮喘、心衰 、心动过缓或房室传导阻滞者，胰岛素依赖型糖尿病患者应避免使用-受体阻断药。,卡维地洛 Carvedil

6、ol 阻 阻 优点： 半衰期长，疗效维持可达24小时；不影响血脂和血糖轻。但价贵。 用法： 从12.5mg25mg 至多50mg/日。,血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin converting enzyme inhibitor,Angiotensinogen Renin inhibitor Angiotensin ACE inhibitor Angiotensin AT receptor antagonist AT1 receptor AT2receptor,该类药物优点： 1.既可降压减轻心脏负荷;能逆转高血压左室肥厚和抑制血管平滑肌的“构形重构”，其作用明显。 2.不影响血脂.

7、能增加糖耐量. 3.无中枢不良反应，无水钠潴留作用，不干扰交感神经反射功能，不致直立性低血压，连续长期用药（如1-2年）不产生耐受性，停药无反跳现象。 该类药物缺点： 咳嗽，高血钾，肾动脉狭窄禁用,卡托普利 (captopril) 第一个 【药理作用】 直接抑制 ACE 的作用 降压作用起效快，降压持续时间约 812h。 胰岛素敏感性增高 含SH有自由基清除作用。 降压机制：ACEI紧张素；缓激肽,【体内过程】 口服吸收快 , 生物利用度为75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为2h, 在体内消除较快 。,【临床应用】 高血压（急性） 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病性肾病,卡托普利 (ca

8、ptopril),【不良反应】 首剂低血压 咳嗽（常见） 高血钾-ADS 低血糖 肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 含SH 化学结构的 ACE 抑制药的不良反应： 味觉障碍；白细胞减少；皮疹,特点： 作用比卡托普利强约 10 倍。 作用出现较缓慢 , 维持时间较长 , 每日 给药 1 次（半衰期为10小时） 对血糖和脂质代谢影响很小 . 常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性 水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。,依那普利(enalapril),赖诺普利、贝那普利、福辛普利 喹那普利、雷米普利、培哚普利 西那普利等 共同特点： 1.长效 2.除赖诺普利外其余都是前体药,其他普利,血管紧张素

9、原 肾素 血管紧张素 （）转换酶抑制剂 ACE 卡托普利、依那普利 血管紧张素 洛沙坦 + + PD123319 AT1受体 AT2受体 血压 细胞增殖 细胞分化、再生 细胞外液容积 抗细胞增生、凋亡 血管扩张,AT1受体阻断剂 -sartan 有:氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等,洛沙坦（氯沙坦，科索亚，Losartan,Cozaar） 对AT1受体的选择性为其对AT2受体的10000倍， 在体内有14%转化成其活性代谢物EXP-3174，对 AT1受体的作用比洛沙坦强10-40倍。 优点：不会咳嗽和血管神经性水肿. 但本品孕妇,哺乳妇不宜;会引起高血钾和肾功能障碍. 用于治疗

10、高血压，口服50mg/次，1次/日，或25mg/次，2次/日，不良反应较少。,第三节 其他经典抗高血压药,中枢性降压药 可乐定 Clonidine 甲基多巴 methyldopa 莫索尼定 moxonidine,-甲基多巴 可乐定 莫索尼定 选择性 非选择性 选择性 2受体 1咪唑啉受体 唾液腺 蓝斑核 NTS RVLM 口干 镇静 抑制交感神经活性 抑制去甲肾上腺素释放 扩张血管 降压,可乐定 (clonidine),【药理作用】 降压（中等偏强） 特点：抑制胃肠分泌及运动并有明显中枢抑制。 机制：激动中枢的2和I1-咪唑啉受体 【临床应用】 1.中度高血压尤其合并溃疡病的高血压 2.控制吗

11、啡类药物的戒断症状 3.滴眼用于治疗开角型青光眼： 激动外周交感神经a2受体，负反馈抑制其活性，减少房水生成。对瞳孔大小、对光反应及调节功能无影响。,OCH3 H N N CH3 N N N Cl H 莫索尼定,莫索尼定(Moxonidine),为第二代中枢性降压药，选择性作用于延髓嘴端腹外侧核(RVLM)的I1-咪唑啉受体。 莫索尼定对2受体的亲和力比其对I1-咪唑啉 受体的亲和力弱40-200倍，因此在降压时不减慢 心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者一次口 服0.2-0.4mg，在给药后2-4h血压降至最低值， 持效24h，长期用药（一年以上）也有良好降压效 果。口服T1/2(消除半衰

12、期)为2小时左右。 利美尼定（rilmenidine） T1/2为 8h,哌唑嗪(Prazosin),对1-受体的亲和力比其对2-受体的亲和力高1000倍。降低外周血管阻力，降压时不增快心率。长期应用能改善脂质代谢，降低总胆固醇、三酰甘油、LDL胆固醇，升高HDL胆固醇。 可单用治疗轻度至中度高血压，对妊娠、肾功能不良或合并有糖尿病、呼吸系统疾病的高血压患者均无不良影响，也可用于高血压合并有前列腺肥大的患者。 主要不良反应首剂现象,1-肾上腺素受体阻断药,1-肾上腺素受体阻断药,常用者有： 哌唑嗪（prazosin）T1/2为23小时， 多沙唑嗪（doxazosin）半衰期12小时 特拉唑嗪（

13、terazosin）半衰期22小时,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,1.利血平 作用较弱,不良反应多,目前已不单独应用 2.胍乙啶 较易引起肾、脑血流量减少及水、钠潴留 主要用于重症高血压。,其他血管扩张药,肼屈嗪 hydralazine 米诺地尔 minoxidil 长压定 二氮嗪 diazoxide 硝普钠 Sodium nitroprusside,新型抗高血压药 前列环素合成促进药 沙克太宁 温和，副作用小。可能是NO介导。 肾素抑制药 -kiren 依那克林-肽 雷米克林 5-HT2A受体阻断药 酮舍林 降压温和特别适合老年人。 中枢5-HT2A受体阻断，增动脉压力感受反射。 内皮素受体

14、阻断药 波生坦（bosentan）非选择性阻断内皮素受体，非肽，口服有效，降压强。 心房肽调节剂 内肽酶抑制剂 SQ29072 SQ28603 SQ28133,改变生活方式: 减轻体重,减少乙醇摄入限制氯化钠,戒烟 有规律地轻度活动 未能有效控制血压升高(160/90mmHg) 首选药:利尿药,受体阻断药 钙拮抗剂、转化酶抑制剂 未达抗高血压疗效 或 或 仍未达抗高血压疗效 加上第二个或第三个 抗高血压药物,增加药物剂量,更换另一抗高血压药,加上第二个作用机制和部位不同的抗高血压药,第四节 抗高血压药物治疗的新概念 一、有效治疗与终身治疗 有效治疗： 将血压控制在140/90mmHg以下； 纠

15、正尽量不用药的错误。目标血压： 138/83mmHg。 终身治疗： 病因不明无法根治需终身治疗。,第四节 抗高血压药物治疗的新概念 二、保护靶器官： ACEI 长效钙拮抗药 AT1受体阻断药有保护靶器官的作用 三、平稳降压： 要求谷/峰比在50%以上,peak,trough,第四节 抗高血压药物治疗的新概念 四、个体化治疗： 1978年WHO专家组提出 抗高血压药物的阶梯治疗方案 20世纪90年代抗高血压药物治疗方针 从阶梯治疗方案转为个体化治疗方案（individualized therapy），即根据病人的具体情况，如年龄、性别、种族、血压升高 和重要器官损伤的程度及有无其它合并症等，选用药物。 对病人进行抗高血压反应的敏感性试验。,第四节 抗高血压药物治疗的新概念 四、个体化治疗：