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1、第十七章 包合物的制备技术,第一节 概 述,包合物系指一种分子被部分或全部包合于另一种分子的空穴结构内形成的特殊复合物。 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。 译名有包合物(inclusion compound)、包藏物、加合物、包含物等。 分子包合物在药剂研究领域很活跃，在50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义。,最早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加
2、药物溶解度和稳定性，影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。 环糊精的应用研究随着工业化生产发展，近年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。,包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面： 1、 增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与-环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。,前列腺素环糊精包含物能增加主药的溶解度，可以制成注射剂。 如10mg前列腺素E2与-环糊精13g，加水至100ml在无菌操作下除菌过滤、分装制成含前列腺
3、素E2100或200g剂量的冷冻干燥的粉针剂。,2、 增加药物的稳定性 凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成环糊精包含物可防止其氧化或水解。 如维生素D3与-环糊精包含物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对光、热及氧有极大的稳定性。,3、 液体药物粉末化 液体药物如维生素D或E与-环糊精制成包含物后，可制成散剂或片剂等固体制剂。 安妥明与-环糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。,4、防止挥发性成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰片等制成-环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性物质挥散外，还有缓释作用。,5、 减少剌激 降低毒副作
4、用 -环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，将剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微囊包合物后，可供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。 因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微囊，释药缓慢，副作用低。,如5-氟脲嘧啶用-环糊精制成分子胶囊，经临床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。 日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药，但有剌激性恶臭，无法下咽，包成-环糊精分子胶囊后，味道变的稍带甜味，解决了服药困难的问题。,6、遮盖药物的臭味 大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味。 取-环糊精400
5、g加水2L，加入大蒜油100g，在pH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的环糊精包含物480g。,包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物； 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层性包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组份间的Vander Waals力。 包合过程是物理过程而不是化学反应。,(1) 多分子包含物 多分子包合物是若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。 包合辅料有：硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等。,(2) 单分子包合物 单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。 即单个主
6、分子的一个空洞，包合一个客分子，如具有管状空洞的包合辅料环糊精。,(3) 大分子包合物 天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。 常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等，在药剂的研究和生产中用途颇广。,(1) 管状包合物 是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。 管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合物。,(2) 笼状包合物 是客分子进入几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合。 此类包合物制备简单，将主分子溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消
7、失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。 重要的有对苯二酚包合物。,对苯二酚包合物： 三分子对苯二酚借OHO型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。,(3) 层状包合物 如粘土形成的包合物与石墨包合物。药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。 月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素A棕榈酸酯增溶，其结构也可认
8、为是层状包合物。,管形包合物,层状包合物,笼形包合物,环糊精（ -, -和-CD）,环糊精衍生物,溶解度，生物利用度,增加药物稳定性,掩盖药物不良气味,降低药物毒副作用,控制释放,环糊精药物应用,第二节 常用包合材料,Schardinger 发表文章 -, -dextrins (cyclodextrin) 1920-1930 Norman Haworth 6个葡萄糖，六边形 1928-1932 发现环糊精包合化合物的特性 Freudenberg and Jacobi -cyclodextrin 1952 阐明了3种环糊精的化学结构 Freudenberg，Cramer 和 Plieninger
9、， 第1 个包合物专利 1965 Higuchi and Connors 相溶解度原理 1976 -和-cyclodextrin被批准由于食品添加剂（日本） 1976 第一个制剂prostaglandin E2/ -cyclodextrin上市（日本） 1981 布达佩斯，第一届环糊精国际会议（Szejtli） 1983-1985 2-hydroxypropyl-cyclodextrin申请专利 1988 Piroxicam/-cyclodextrin (Brexin)欧洲上市（意大利） 1990 sulfobutyl ether -cyclodextrin申请专利,环糊精发展简史,1. 环糊
10、精 环糊精（Cyclodextrin,CYD）系指淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。 常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过-1，4苷键连接而成，分别称为-CYD、-CYD、-CYD。,、三种环糊精化学结构,环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。,1 药物与环糊精的组成和包合作用 环糊精所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴中包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。 2 包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机
11、溶剂，可将原包合物中药物取代出来。,3 药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于环糊精空穴为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度较大。 疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。 自身可缔合的药物往往先发生解缔合，然后再嵌入环糊精空穴内。,三种CYD的基本形质,-CD不同温度的水中溶解度,CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。 （1）水溶性环糊精衍生物 （2）疏水性环糊精衍生物,2. 环糊精衍生物,可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。,常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的
12、溶解度，使其具有缓释性。,药物形成包合物的过程是药物分子借助分子间力进入包合材料分子空穴的物理过程，不发生化学反应，不形成共价键。 其形成过程与立体结构和极性有关，客分子的大小和形状如与主分子的空穴相适应，则易形成包合物。 包合物的稳定性主要取决于两者的极性和分子间作用的强弱。,饱和水溶液法,研 磨 法,冷冻干燥法,喷雾干燥法,第三节 包合物的制备技术,超声波法,1 饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得。 2 研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗
13、净，干燥即得。,3 超声波法：在CYD饱和水溶液中加入客分子药物，混合后用超声波发生仪在适宜的强度下超声适当时间，以代替搅拌，将析出的沉淀过滤，适当的溶剂洗涤、干燥即可。 4 冷冻干燥法：将药物和包合材料在适当溶剂中包合，再采用冷冻干燥法除去溶剂。此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 5 喷雾干燥法：将药物和包合材料在适当溶剂中包合，再采用喷雾干燥法除去溶剂。此法适用于难溶于水、疏水性药物。,第四节 包合物的验证,药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。,相溶解度法,X-射线衍射法,热分析法,红外光谱法,核磁共振法,紫外分光光度法,薄荷油-环糊精包合物的制备 【处方】 -环糊精 4g 薄荷油 1mL（28d） 蒸馏水 50mL 【制法】称取CYD 4g，置100mL具带塞锥形瓶中，加入蒸馏水50mL，加热溶解，降温至50，精密滴加薄荷油1mL，恒温搅拌2.5小时。冷藏24小时，待沉淀完全后过滤。用无水乙醇5mL分三次洗涤沉淀3次，至沉淀表面近无油渍，将包合物置干燥器中干燥，即得。,上 市的 药 物,
