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1、阳光阳光务实务实简单简单高效高效 常新亮 2018年3月29日 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 1.高活性药物的定义 2.高活性药物法规指南要求 3.OEB与OEL 4.高活性药物的风险评估要点 5.高活性药物风险管控措施 1/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 高活性药物的定义 2/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 高活性药物的定义 ICH Q7 原料药的GMP指南 high pharmacological activity or toxicity (e.g., certain steroids or cytotoxic anti-cancer agents) 高药理活性或毒性的
2、（例如，某些类固醇或细胞毒性抗癌药物） highly sensitizing materials, such as penicillins or cephalosporins. 高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类 3/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 高活性药物的定义 ISPE Baseline-Risk Based MAPP ISPE 基准指南-基于风险的制药产品生产 根据识别危险药物并按照风险评估排序的标准 基因毒性化合物是已知的或极有可能使人致癌的物质 在低剂量给药时会产生生殖和/或发育影响的化合物 在低剂量给药时会产生严重的靶器官毒性，过敏性休克， 或其他重大的不良反应的化合物
3、4/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 高活性药物的定义 EMA 产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线 时使用风险识别建立健康接触限度指南 问答2：什么产品/活性物质被认为是高危的？ 1. 已知的基因毒性（尤其是致突变）化合物或极有可能是人类致癌物。这一组的化合物很容易辨认， 因为基因毒性与药理学相关，例如 DNA 烷化细胞抑制剂，而且其应用通常只限于在产品特性总结 中用各自的警告声明作肿瘤标记。 2. 低剂量可产生生殖和/或发育作用的化合物，例如有证据表明这种作用在临床剂量10 mg/天 （动物剂量相当于 0.02 mg/kg）或者在动物研究中剂量1 mg/kg/ 天时可
4、产生。 3. 低剂量即可产生严重的靶器官毒性或其它严重的不良反应的物质，如有证据表明这种作用在临床 剂量10 mg/天（动物剂量相当于 0.02 mg/kg）或者在动物研究中剂量1 mg/kg/天时可产生。 4. 具有高效药理作用的物质，即推荐的日剂量1 mg（动物剂量相当于 0.02 mg/kg）。 5. 具有高度潜在致敏性的物质。 5/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 6/44 双刃剑双刃剑 病人救命 操作人员 危害 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 7/44 高活性药物法规指南要求 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 3.6 Dedicated facilities are requ
5、ired for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: 当药品呈现下列风险，制造需要用专用设施： ii. scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams) or 毒理学科学数据无法支持对风险进行控制（例如，类似于-内酰胺
6、一样的高致敏物料） 3.24 Highly active materials or products should be stored in safe and secure areas. 高活性物料或产品应存放在安全的区域内。 8/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 5.11 When working with dry materials and products, special precautions should be taken to prevent the generation and dissemination of dust. This applies particularl
7、y to the handling of highly active or sensitising materials. 在处理干燥物料或产品时,应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。这尤 其要应用在处理高活性或敏感物料中。 9/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 1. Introduction (background) 第一章：简介(背景) During the manufacture of medicinal products accidental cross-contamination can result from the uncontrolled release of dust,
8、 gases, vapours, aerosols, genetic material or organisms from active substances, other starting materials, and other products being processed concurrently, as well as from residues on equipment, and from operators clothing. Due to the perceived risk, certain classes of medicinal product have previou
9、sly been required to be manufactured in dedicated or segregated self-contained facilities including, “certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics and certain highly active drugs”. Until now no official guidance is available in order to assist manufacturers to differentiate between indi
10、vidual products within these specified classes. Chapters 3 and 5 of the GMP guideline have been revised to promote a science and risk-based approach and refer to a “toxicological evaluation” for establishing threshold values for risk identification. 在药品生产期间过程中，来自原料药、其它起始物料和其它正在生产的产品的粉尘、气体、 蒸汽、气溶胶、基因
11、物质或有机物，以及来自设备上残留和操作人员服装的上述物质，均可 能导致对药品的意外交叉污染。由于已经感知的风险，先前已要求在专用或隔离的自我封闭 设施中生产某些类别的药品，包括“某些抗生素、某些激素、某些细胞毒性及某些高活性药 物”。直到现在没有正式指南来协助生产企业区分这些特定类别中的单一产品。已修订的药 品生产质量管理规范指南第三章与第五章推动了科学与基于风险的方式，并参考“毒理学评 估”来建立阈值从而对风险进行辨识。 10/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 EMA 产品基于风险的预防交叉污染的实施以及如何在多产品共线时使用风险识别建立 健康接触限度指南问答 问题1：公司必须所有产品
12、都建立健康接触限度(HBELs)吗？ 问题2：什么产品/活性物质被认为是高危的？ 问题3：职业接触限值(OELs)或职业接触范围值(OEBs)可用于支持评估产品来确定他们是否可能是高危的吗？ 问题4：HBELs的计算可以只根据临床数据吗（如根据1/1000的最低治疗剂量建立HBEL）？ 问题5：可采用LD50来确定HBEL值吗？ 问题6：如何建立清洁目的的限度？ 问题7：抗寄生虫药物可以在普通设备中和其它种类的人用或兽用产品一起生产和原包装吗？ 问题8：在同一设施中生产不同种类的兽用产品时应考虑哪些方面？ 问题9：检查员应如何确定毒理学专家开发HBEL的能力？ 问题10：HBEL模式如何运用到
13、早期阶段的可用数据有限的调查用药品（IMPS）？ 问题11：儿科药品与成人用药品或动物用药品共用设施的情况下，HEBLs需要调整吗？ 问题12：在符合GMP第 5章20节的要求方面HBELs起到什么作用？ 问题13：简单地将高危产品隔离于一个专门的区域作为控制交叉污染风险的手段是可以接受的？ 问题14：应用指南中采用的致突变产品1.5g/人/天概念的毒理学关注阈值（TTC）来建立一个HBEL是一 种可接受的默认方法吗？ 11/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 FDA cGMP 211.42 设计与构造特点 (c) 操作应在明确规定且大小适宜的区域内进行。为防止污染和混淆，企业的下列操作应
14、 在隔开的或指定的区域内进行： (d) 青霉素的有关制造、加工及包装操作所在设施应与其他人用药品使用的设施分开。 211.46 通风、空气过滤、空气加热及冷却。 (d) 用于青霉素制造、加工和包装的空气处理系统应与其他人用药品使用的空气处理系 统完全隔开。 211.176 青霉素污染 如果根据药物中青霉素污染的检定和测量规程（并提供参考）的具体程序进行检验， 在检测限度水平发现青霉素，则该药不得进入市场。 12/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 ISPE指南 ISPE Baseline-Risk Based MAPP ISPE 基准指南-基于风险的制药产品生产 ISPE GPG-Asse
15、ssing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment ISPE 良好实践指南-制药设备的颗粒密闭性能评估 13/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 第二十八条工作于高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的 人员应当接受特殊的培训特殊的培训。 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、 工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他
16、用活性 微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大 的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其 他空气净化系统的进风口； （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统） 和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统） 和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生 产方式共用同一生产设施和设备； 中国 GMP 14/44 阳光阳光务实务实简单简单高效高效 WHOWHO关于含毒害物质药品关于含毒害物质药品GMP GMP WHO技术报告
