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1、宫颈癌 细胞巯基代谢改变 温鑫编写,SH基化学定义为巯基，也可叫硫醇基。是生物酶的重要组成物质之一。 生理上重要的物质如辅酶A、二氢硫辛酸（dihydrolipoic acid）、还原型的谷胱甘肽、半胱氨酸等均有SH基，在酶或激素中SH基为不可缺的组成部分。,泛酰巯基乙胺由泛酸与-巯基乙胺缩合而成,末端具有-巯基。. 泛酰巯基乙胺与三分子磷酸和腺苷相结合便形成CoA。,辅酶A的半胱氨酸残基的SH-基与乙酰基相连，形成乙酰辅酶A。它是体内70多种酶反应通路的辅助因子,包括糖类的分解,脂肪酸的氧化,氨基酸的分解,丙酮酸的降解,激发三羧酸循环,提供机体生命所需90%的能量.,巯基还是还原型谷胱甘肽（
2、GSH）的组成部分。它广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能有重要作用。它促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程 。,巯基还是硫辛酸的重要组成部分。硫辛酸属于维生素B的一类化合物。在某些多酶系统中起辅因子作用，如丙酮酸脱氢酶多酶复合物中的硫辛酰氨转乙酰基酶的辅基就是硫辛酸，参与丙酮酸氧化脱羧形成乙酰辅酶A，酮戊二酸的氧化脱羧反应等。,资料显示： 正常人尿中几乎不含有巯基，非肿瘤病人尿中巯基小于250mmol/L。子宫颈癌前病变和宫颈癌病人发病过程中有大量含巯基物脱落并从尿中排出体外（大于5000mmol/L）。 为什么？,肿瘤和正常身体组织存在着代谢差异，肿瘤细胞通过戊糖磷酸途径
3、产能。这种代谢性质使得肿瘤细胞的耗糖速度远大于正常细胞。肿瘤细胞对戊糖磷酸途径产生能量依赖增强的现象，称为“瓦伯格效应”，它会极快地促进细胞增生和肿瘤生长。,中国科技大学生命学院吴缅教授和美国宾夕法尼亚大学杨小鲁教授合作于2011-2月的研究结果表明:阻抑蛋白p53可以与磷酸戊糖途径上第一步反应的关键酶“葡萄糖-6-磷酸脱氢酶”相结合,并且抑制它的活性。在正常情况下,p53参与阻止这一旁路的进行,细胞中的葡萄糖主要通过三羧酸循环代谢,产生细胞生长所需的大量能量。,p53是凋亡抑制蛋白家族(IAP) 的重要成员，是迄今为止细胞中最为重要的肿瘤抑制因子之一,人类50%以上的肿瘤细胞中都发现有它的缺
4、失或突变。它主要通过抑制凋亡酶(caspases)的作用来阻碍其把细胞送上自杀的道路。,但在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中,失去了与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶结合的能力和对该酶的抑制,大量的葡萄糖通过戊糖磷酸途径代谢,只能进行大量的生物合成,产生大量还原型辅酶，（烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸 NADPH）,使肿瘤细胞快速、无限生长,形成“瓦博格效应” 。,NADPH在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。可以使谷胱甘肽还原成为还原型谷胱甘肽 ，在体内发挥重要作用。 它还可以使胱氨酸的二硫键打开，加氢还原为两个巯基键，形成二个半胱氨酸。,半胱氨酸，一种生物体内常见的氨基酸，存在于许多蛋
5、白质、谷胱甘肽中。它是不稳定的化合物，巯基有可能作为代谢产物经尿排出。 实验表明，恶性肿瘤病人尿中含巯基物含量增多。,子宫颈复层鳞状上皮组织含有较多的金属硫蛋白(metallothionein MT） ，它是一种富含半胱氨酸的短肽 。MT中的20个半胱氨酸巯基均处于还原状态.研究表明在宫颈鳞状细胞癌组织MT表达高,而且MT过表达与宫颈癌组织分化程度和浸润深度有关。,子宫颈储备细胞和鳞状上皮细胞组织还含有角蛋白(kevatin) 。 角蛋白是上皮、毛发和指甲等组织的重要组成成分，是外胚层细胞的结构蛋白。细胞角蛋白（cytokeratin，CK）是一种细胞中间丝蛋白，构成细胞体间的中间丝,在正常及
6、恶性的上皮细胞中起支架作用。在肿瘤细胞中最丰富的是CK18和CK19。这两种角蛋白在上皮组织及上皮来源的肿瘤中高度表达.,宫颈癌细胞DNA错误录制，导致大量金属硫蛋白和角蛋白溢出进入血液。金属硫蛋白富含半胱氨酸。角蛋白含较多的胱氨酸(14-15%) 。角蛋白在肝脏分解，析出胱氨酸。后者被NADPH还原，成为半胱氨酸。如此，又可能导致大量含巯基物经尿排出体外。,综上所述： 恶性肿瘤组织由于“瓦伯格效应”，产生大量还原物质，可以使胱氨酸还原为半胱氨酸；这是恶性肿瘤的共性。 宫颈鳞状上皮组织富含角蛋白和金属硫蛋白，细胞癌变使之溢出，二者均导致半胱氨酸形成。这是宫颈癌的特性。,子宫颈癌前病变和宫颈癌病
7、人发病过程中，有高于其他种类恶性肿瘤的半胱氨酸生成，这就可能导致含巯基物经尿排出体外。如此，测定尿中巯基即可反证是否存有子宫颈癌前病变和宫颈癌。,致癌因素,代谢改变,局部形态学 改变,全身 功能学改变,蛋白代谢异常,基因突变 细胞癌变,凋亡抑制蛋白家族(IAP)中的 巯基分子不可逆脱落,酶及激素功能受损,巯基由尿排出体外,瓦伯格效应,尿巯基检测法,巯基与基因表达和阻遏的关系,癌细胞形成 （病理检查）,宫颈癌发病与巯基脱落的关系,HPV持续感染（HPV检测),代谢异常,细胞形态学改变,巯基(SH)脱落、排出体外 (巯基检测),细胞异常(液基细胞学检查),基因突变,致癌病因,、HSV-2持续感染(HSV检测),SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,SH,巯基脱落-引发基因突变-代谢异常-细胞癌变; 检测尿中巯基(肿瘤标志物)全程监控癌变发生发展过程; 从癌前病变到早期癌至中晚期癌,阳性率越来越高。,宫颈癌除了半胱氨酸之外，是否还有其他还原性物质经尿排出，例如巯基尿酸、泛酰巯基乙胺、二氢硫辛酸、还原型的谷胱甘肽，甚至还原型辅酶等，尚有待研究。,谢谢大家,
