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1、原位形成基于药物传送和组织再生的壳聚糖水凝胶原位形成水凝胶的简单溶胶-凝胶法过渡是更切实可行的可注射水凝胶作为药物传递和组织再生。先进的原位凝胶系统可以轻松高效地形成由不同的机制在原地。壳聚糖是一种广泛用于生物医学应用中由于其良好的生物相容性、 低免疫原性和特定的生物活性的天然多糖。基于壳聚糖的原位凝胶系统早已得到重视作为智能材料发展的几个生物医学应用程序，如药物传递系统和再生医学。在此，我们审查基于壳聚糖和机制参与水凝胶形成，典型的原位凝胶系统和报告的壳聚糖基原位凝胶在药物释放和组织再生中的应用研究进展。最后，还简要介绍基于壳聚糖的原位形成水凝胶的发展前景。1.介绍水凝胶是高分子材料具有三个
2、三维网络，有越来越多的注意，在生物医学领域中作为载体的药物、 蛋白、 细胞，和其他，由于其良好的生物相容性、 溶质渗透率和可调节的释放特性 1。大量的水在它在高水含量和软表面性质的结果是字符，使它们在周围组织上妥协和良好的生物相容性会导致其结构内支护能力。自水凝胶的发展在 20 世纪 60 年代，已经被众多研究适应水凝胶作为生物材料。特别是，原位形成凝胶，通常显示在原位站点在哪里他们管理成体，溶胶-凝胶过渡展览有前途电位的临床应用。它是更切实可行的范围内，适用于热带给药的原位形成水凝胶，注射植入，组织工程支架 2-5。药物/单元格可以混入水溶胶为像注射药方便，然后封装药物/细胞凝胶油库形成原位
3、。原位凝胶系统可能可以缓解与当代再生医学方法和支架相关的几个缺点。为主，他们尽量减少侵袭性开放的外科技术，可以符合复杂的三维几何形状，这是植入给药系统，修复的创伤和再生后肿瘤切除术的关键。更重要的是，这样可能会导致更快和完整再生的细胞和生长因子本地交货壳聚糖，仅次于纤维素，二个最丰富的天然多糖具有其他聚合物，无毒性，生物相容性 和生物可降解性等许多优点。壳聚糖是阳离子多糖 (1，4) 的基本化学结构与内部-链接的 2-amino-2-deoxy-D-glucans，由部分脱乙酰甲壳素所得后处理海鲜废物产生的商业。壳聚糖家庭成员有所不同，其分子量和脱乙酰度。壳聚糖是可生物降解的因为它分解人类系统
4、中可以很容易被吸收的无害产品 （氨基糖）。如今，对于许多不同的医疗应用，如伤口敷料，隐形眼镜，研究了壳聚糖和壳聚糖衍生物和细胞封装材料药物等等 7-9。此外，壳聚糖具有几个允许蛋白的活性官能团和固有的正电荷，众所周知，刺激细胞的相互作用和分化到目前为止，基于壳聚糖水凝胶已被证明是非常的 有效的类胰岛素生长因子、 生物活性分子交付并提供组织的细胞和组织，因为可能性，创建多层的系统 10。也有许多关于微创技术，如注射、 眼或鼻的给药，同时保护药物或细胞从敌对的环境中可传递的壳聚糖基原位凝胶的报道。本文综述了几种典型原位凝胶系统基于壳聚糖及其在药物释放和组织再生的生物医学应用2.生成原位凝胶的机制凝
5、胶被指肿的一种溶剂的立体网络。水凝胶的亲水高分子网络能够吸收和保留高数量的水，同时保留它的形状。基于网络连接的方式，水凝胶可以分为两类 亲水性高分子链在哪里化学凝胶联系在一起，通过共价键 ，物理水凝胶的辅助力量，如氢键，离子键，疏水缔合分子间等等。涉及的原位凝胶的形成机制可能包括以下内容 胶凝温度或 ph 值的变化、 离子键或共价键交联、 溶剂交换或结晶，或简单地取消注射剪切后增厚的回应。其中，包含独特的字符，它们通常展览阶段改变行为的溶胶-凝胶或凝胶溶胶过渡后温度升高，并取得了极大的关注，向窗体原位凝胶与生物医学应用前景的感应凝胶聚合物 11，12。商业上可用的嵌段共聚物的聚 （乙烯 oxi
6、deb 丙烯氧化-b-乙烯氧化） (PEO-PPO-PEO) 是迩例子的热凝胶聚合物。PEO-PPO-PEO 共聚物水溶液的证明溶胶凝胶 （低温溶胶-凝胶边界） 和凝胶溶胶 （高温凝胶溶胶边界），随着单调温度的增加，聚合物浓度高于某一临界值时的相变。此外，生物可降解共聚物聚乙二醇和聚乳酸乙醇酸） 如 PLGA-聚乙二醇-PLGA，聚乙二醇-PLGA-聚乙二醇，mPEG-b-聚己内酯等等，最近也被开发了热反应的溶胶-凝胶过渡 13-16。这些共聚物水溶液形成软凝胶在人体体温 (37 C)，但室温自由流动。因此，皮下注射的共聚物配方导致中的原位凝胶表现出药物控制的释放。配方是基础，容易简单过滤水溶
7、液消毒的水。理想情况下，这种凝胶的持续时间应配合它作为临时组织支架或药物释放储存库的功能。通过优化共聚物的组成，设计了范围广泛的凝胶降解时间注射支架。除了上面提到的经典系统，酶交联水凝胶 17 最近已成为越来越多的关注，可以通过酶催化轻度交联反应原位形成原位凝胶系统。利用酶系统制备水凝胶常用酪氨酸酶，转移酶和赖氨酰氧化酶显示有趣的特征作为动态支架和控制释放系统。此外，有害的副作用可以避免由于这种酶的底物专一性。原位交联凝胶基于凝胶前体可以通过注射器给药的生物活性剂水溶液。此外，可注射酶交联水凝胶生成的功能性组织代用品的这些凝胶和本机的组织，因此，保持细胞的表型，这高度相关的组织，比如软骨提供貌
8、似合理的解决方案。重要的是，就可以调整材料设计后结合酶类型，如 转谷氨酰胺酶 和辣根过氧化物酶系统，改进一些水凝胶的贫穷或有限的力学性能。例如，转谷氨酰胺酶 高度感兴趣，因为他们提供原位形成的凝胶和本机宿主组织之间的亲密集成。目前正在与较高的稳定性和催化效率工程过氧化物酶。在不久的将来，进一步应用程序使用此酶类型将发展和继续繁荣，在组织工程领域。3.典型原位凝胶系统基于壳聚糖根据凝胶的形成机制，转谷氨酰胺酶原位凝胶系统可以分为两类 原位共价交联体系和原位相分离系统。3.1.原位共价交联体系在化学交联方法、 聚合物链之间的共价键的形成结果凝胶基质的立体网络。有丰富的氨基 (-NH2) 和羟基 (
9、-OH) 沿壳聚糖链，其中可用于作为交联官能团与交联剂为原位化学交联反应。京尼平是来自栀子果实提取物 （京尼平甙），最受欢迎的无毒交联，以生产壳聚糖水凝胶的水溶性双功能交联剂。化学交联壳聚糖和京尼平不用/壳聚糖、 钠盐，如磷酸钠 (Na3PO4)、 硫酸 (Na2SO4) 或钠碳酸氢钠 (NaHCO3) 等 18-20 离子相互作用合作备了一系列的原位形成基于壳聚糖水凝胶。凝胶化时间、 流变性能、 形貌的凝胶系统随京尼平浓度、 ph 值条件下，以及不同的盐。例如，水凝胶组成的壳聚糖，京尼平及 Na3PO4 表明短胶凝时间的 8 分钟和非毒性下生理条件 18。据悉，壳聚糖与京尼平交联反应机制是不
10、同在不同 pH 值 20。在酸性和中性条件下京尼平作为醛经历了氨基壳聚糖席夫碱反应和收益两个新化学组相类似的函数 一元取代酰胺和叔胺，如图 1 所示。在碱性条件下京尼平形成第一均的交联剂。虽然壳聚糖和京尼平的混合物是几乎是透明的他们完成溶胶-凝胶法过渡后产生蓝色荧光水凝胶。它是有吸引力的京尼平是一种完全生物相容性的试剂，能够满足当前的生物医学应用领域基于壳聚糖原位形成水凝胶。京尼平还增加了一些物理原位凝胶系统 （如壳聚糖/GP 系统） 在提高力学性能和化学稳定性的存在共价键京尼平与壳聚糖水凝胶此外，原位共价交联水凝胶也可没有额外的交联剂交联官能团重视壳聚糖和另一种聚合物。这种方法已探索出许多研
11、究者总结如表 1。例如，席夫碱的反应之间的氨基和醛的群体介绍了在不同系统中形成 pH 敏感原位形成水凝胶蛋白交货或作为伤口敷料 22-24。新出现单击反应，如硫醇烯反应 26，27 和环-加法 28，也参与，在温和的反应条件下形成 chitosanbased 水凝胶由于其高效率。可注射水凝胶的制备可调制从在一分钟之内到小时通过控制温度和小灵通的前驱体溶液。通过这些凝胶单击反应控制的展览体系结构和力学性能的改善对于软组织工程应用上面提到的一些共价交联方法需要几个小时的凝胶。这种缓慢的进程可能会影响水凝胶和结果意外的药物释放到周围的组织中的功能。另一方面，快速凝胶可能有为的混合和注射操作困难。因此
12、，光致交联出现了生成原位凝胶没有这种冲突。起始的水凝胶前体是液体的解决方案，可将注入本地站点。暴露于光，注入的前体聚合生产的激进物种形成交联的聚合物网络中原位聚合。尹杨和工友 30 开发半互穿网络 (semiIPN) 的共混物的交联 photocross 4-叠氮降耗壳聚糖 (Az-C) 和聚乙二醇 (PEG) 作为原位形成神经胶粘剂。前体溶液形成软凝胶中3.2.原位相分离系统原位相分离是另一种策略广泛用于生成原位凝胶的系统，可以诱导改变温度的变化对聚合物的溶解性，ph 值或消除的溶剂。它是一种对形式壳聚糖水凝胶原位物理交联方法采用次级债券部队如氢键、 静电相互作用或疏水缔合。作为其他原位凝胶
13、系统基于物理交联，壳聚糖物理水凝胶的力学强度低、 药物和环境对其原位凝胶过程的影响需要加以考虑。3.2.1.热敏凝胶体系基于 Thermogel 的平台转后温度变化的溶胶-凝胶。因为 thermogels 不需要使用有机溶剂，交联剂，或做任何外部应用原位凝胶的触发器，特别有吸引力敏感的小分子和生物分子的交货。基于壳聚糖的 thermogelling 系统与壳聚糖和多元醇磷酸盐的组合代表是因为他们被开发的 Chenite 等人在 2000 年使用 -甘油磷酸 (-GP) 作为胶凝剂 32。壳聚糖已知是溶于酸性溶液，相分离发生在 ph 值大于 6.5。它是有趣，酸性壳聚糖溶液全给毁了另外的多元醇-
14、磷酸盐，但没有在生理 pH 范围相分离。这些壳聚糖/多元醇磷酸酯系统保持在低温液体状态和发生在人体体温的溶胶-凝胶转变。这种壳聚糖 / 多元醇磷酸酯系统广泛研究和审查 33,34，开放门户，肠外给药系统的发展。它表明，分子重量、 脱乙酰度和浓度的壳聚糖，以及种类和浓度的多元醇磷酸酯具有对其流变性能和理化性能和凝胶化过程的影响。最近，尼古拉斯 安东等人 35 阐明热敏感壳聚糖凝胶机理 / 多元醇磷酸酯系统特别是通过比较 -GP-1-磷酸葡萄糖 (G1-P) 和葡萄糖-6-磷酸 (G6 P) 和无多元醇磷酸酯盐，以及 Na2HPO4。如图 2 所示，多元醇创建周围壳聚糖链，很大程度上通过弱相互作用
15、，像氢边界建立水化防护层。对温度增加扰乱这一多元醇层并允许聚合物，通过较强的疏水键，从而诱导凝胶彼此交互。它揭示了多元醇部分的大小有影响，对此水化层的稳定性和因而温度及动力学研究溶胶-凝胶法过渡。壳聚糖/-GP 系统已经被证明为适用于各种制药和生物医学应用前景的潜力，由于 GP 是自然存在于人体内通过美国食品和药物管理局 36,37 生物相容性的组成部分。然而，他们有效的凝胶化所需的时间长期严重限制了其临床应用。不同的策略已改善水凝胶特性如更换的 GP，另外第二聚合物和化学改性的壳聚糖，或定制药物释放载体颗粒结合。例如，壳聚糖 / G1 P 系统具有相对于标准的壳聚糖/-GP 系统增强的稳定性
16、。壳聚糖溶液与 0.40 mmol/g G1 P 是稳定至少 9 个月在 2 8 C 与少于 1 个月的 CS/-GP 系统 38。事实上，从壳聚糖/-GP 水凝胶可能缺乏适当的机械属性给出了应用程序，特别是对于 cellcarrier 系统。为了绕过这个问题，几项试验评价了混合的壳聚糖/-GP 系统与另一种生物相容性化合物或聚合物，例如 g-glycidoxypropyltrimethoxysilane （杂）、 明胶和羟乙基纤维素 (HEC) 39-41。据悉，commercialgrade 港灯包含乙二醛，醛，引起共价交联壳聚糖-GP-港灯水凝胶 41。此外，还报告壳聚糖的化学改性，执行修改-壳聚糖/-GP 系统作为 thermogelling 解决方案。例如，就业的巯基壳聚糖 (CS-TGA) 展出溶胶/凝胶过渡在生理温度、 水凝胶改善力学性能和降低牛血清白蛋白 (BSA)
