药理学课件-3-4章药动影响

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1、第三章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）,研究内容： 药物体内过程 机体对药物的处置（disposition） 吸收absorption 分布distribution 转运 排泄excretion 代谢metabolism 消除 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程 药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄,Free,Bound,组织器官,游离型药,结合型药,吸收,排泄,生物转化,第一节 药物的体内过程,一、药物的跨膜转运 体内的跨膜转运方式： （一）被动转运(passive transport) 1.含义:只能由高浓度

2、扩散到浓度低的一侧。 2.特点:(1)由高浓度扩散到浓度低 (2)不消耗能量 (3)不需载体参与,所以无饱和性与竞争抑制作用 (4)小分子、高脂溶性、极性小、非解离性的药易被转运,3.类型: 简单扩散 滤过 又称水溶扩散 易化扩散 又称载体转运 (1)简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散,指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过,(2) 滤过 又称水溶扩散,通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供应ATP 膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）受膜两侧电

3、位差的影响. 化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定,(3)易化扩散 又称载体转运,(二)主动转运(active transport),特点: (1)由低浓度扩散到高浓度 (2)需要消耗能量 (3)需特异性载体蛋白参与,所以有饱和性 与竞争抑制作用,8,药物通过细胞膜的方式：,9,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,(三)跨膜转运 1.含义:大分子的转运伴有膜的运动. 2.类型:(1)胞饮（胞饮、入胞）某些液态蛋白质或 大分子物质，可通过生物膜的 内陷形成小胞吞噬而进人细胞内 (2)胞吐又称胞裂外排或出胞。递质释放,二、药物的吸收和影响因素 （一）药物的吸收(absorptio

4、n) 1.含义:是指药物从用药部位进入血循环的过程 2.吸收部位:根据用药部位、给药方式 给药方式 吸收部位 1)口服 (per os) 小肠粘膜 2)舌下(sublingual) 颊粘膜 3)直肠(per rectum) 直肠粘膜 4）注射： 注射部位的吸收 5）喷雾： 呼吸道吸收 6）外用： 皮肤和粘膜吸收,完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强,肌注比皮下注射吸收快。 水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢,消化道吸收,口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。 舌下给药或直肠给药，而分别通过口

5、腔、直肠和结肠的粘膜吸收,注射部位的吸收,呼吸道吸收,小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收,皮肤和粘膜吸收,4)呼吸道给药:肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂 5)经皮给药: 脂溶性 促皮吸收剂 （二）影响药物吸收的因素 1.药品的理化性质: 2.首关消除(first pass elimination)又称为首过效应: 口服药物吸收后经门静脉进入肝脏， 有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢， 进入体循环的药量减少 3.吸收环境：胃排空、肠蠕动快慢、胃内容物的多少等,16,代谢,代谢,粪,作用部位 检测

6、部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),三、药物的分布(distribution ) 1.含义:是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 2.影响分布的因素 : 药物本身的物理化学性质 （包括分子大小、脂溶性、pKa等）。 药物与血浆蛋白结合率:大多数药物与血浆蛋白呈可逆性结 合，结合药不能通过生物膜，只有游离药物才能向组织分布。 结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄, 蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长 组织器官的屏障作用，如血脑屏障（血脑之间选择性阻止物 质由血入脑的屏障）、

7、胎盘屏障（将母亲与胎儿血液胎盘 隔开的胎盘也起屏障作用，称之） 。 细胞膜两侧体液的pH。,血脑屏障：由脑内的毛细血管壁及包于其外的神经胶质细胞构成，有阻止病原微生物和毒素等侵入脑组织的作用。,血脑屏障,血脑屏障,胎盘屏障防线 血胎屏障：是由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成。正常情况下，它不妨碍母子间的物质交换，但可阻止某些药物、病原微生物、毒素等通过血胎屏障，进入胎儿体内，从而保证了胎儿在子宫内的正常发育。,胎盘屏障,1、定义：药物在体内发生结构的变化 2、后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 3、步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增

8、加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,四、药物的代谢drug metabolism）（药物转化）,3、部位：肝脏 微粒体 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等 4、主要酶系： 专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝药酶）,药物相互作用,特点 特异性低 活性有限 个体差异大 可被药物诱导或抑制,5、临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,药物相互作用,五、药物的排泄(excretion) 1.含义:排泄是药物从体内排出体外的过程。 2.途径: 1)肾：肾脏是药物排泄的主要器官。肾小球过滤 肾小管 水分重吸收 主动分泌通道 尿液pH

9、 原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重吸收。 2)胆汁：有些药物如洋地黄毒甙，部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后，随胆汁排入小肠，在小肠水解后游离药物又被吸收，称肝肠循环(hepato-enteralcirculation)。洋地黄毒甙中毒时，可服用消胆胺，消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合，结合物随粪便排泄，打断肝肠循环。 3)乳腺：乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄。从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。 4)其他：肠液、唾液、泪、汗液等。,一. 时量关系（时效关系）概念及其曲

10、线：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。若纵坐标为效应，则药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。,第二节 药动学基本概念,时量关系与时量曲线 峰值(Cmax) 达峰时间(Tpeak) 血浆半衰期(t1/2) 曲线下面积(AUC),二.生物利用度(bioavilability) 1）含义：药物制剂被机体吸收的速率和吸 收程度的一种量度。 2）意义：反映用药的有效性和安全性。 3）表示：可用口服药物的时量关系曲线下面积（AUC）与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示，即 F=AUC（口服）/AUC

11、（静脉）100%,绝对生物利用度,相对生物利用度,三.表观分布容积（Vd） 等于体内总药量与血药浓度的比值， 即 Vd=A（mg）/ C（mg/L）， 单位为升（L）。它不是一个真实的体积， 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程 度。分布容积大的药物,组织分布广， 反之则组织分布少。,四.速率过程和有关参数 1.一级动力学:(1)含义:体内药物按瞬时血药浓度 （或体内药量）以恒定的百分比消除，称一 级动力学消除，又称恒比消除。 其微分方程式为：dC/dt =-k.C1 ; 积分方程式为：Ct=Co.e-kt。 多数药物以一级动力学消除。 (2)参数:1)速率常数K :单位时间内药物消除的百分

12、速率称消除速率常数。 半衰期与消除速率 常数之间的关系可用t1/2=0.693/K来表示。,2)消除半衰期（t1/2 ） 含义：血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期（t1/2） 意义：根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的 t1/2 反应药物消除速度的快慢，调整给药剂量 间接反应肝肾功能，以调节给药量、给药间隔 反应药物的蓄积量、消除量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95。,2.零级动力学消除：体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除，又称恒量消除。 其微分方程式为：dC/dt=

13、 -k.Co ； 积分方程式为：Ct= Co k 部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除，降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。 3.清除率（clearanse,CL）：单位时间内多少容积的药物从体内 被消除干净称清除率。 即每分钟有多少毫升血中药量被清除。 CL=K.Vd，它与半衰期都是衡量药物从体内消除快 慢的指标。,五、房室模型 药物进入机体后，从体内消除过程比较复杂。为了形象的描述药物的体内过程，研究人员设计了多种动力学模型。 1.一室模型 即把机体看作一个均一容器， 药物进入体内后立即均匀分布。 2.二室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室，血流不丰

14、富的组织器官（如皮肤、肌肉、神经等）为周边室。药物首先进入中央室，进入中央室的药物再向周边室分布，中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程。,第四章 影响药效的因素 第一节 机体方面因素 一、年龄和性别的影响 (一)性别：酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感,(二)年龄,1.小儿:小儿特别是新生儿或早产儿，各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全，对药物的反应比成年人更敏感。,2.老年人:老年人血浆蛋白量较低，体内水分较少，脂肪较多，故药物的血浆蛋白结合率低，水溶性药物分布容积小，而脂溶性药物分布容积大。老年人肝肾

15、功能减退，药物消除率下降。另外老年人对许多药物的反应特别敏感。这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应。,一、功能和病理状态的影响 (一)功能状态 (二)病理状态 其他疾病也会影响药物的疗效。 肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变 肝肾功能不足时，药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍，消除速率变慢，易发生毒性反应，适当 延长给药间隔或减少给药量可解决。,三.个体差异和遗传因素 (一)个体差异机体对药物的反应性可因人、因时以及用药时 间的长短等而异。 机体可产生耐受性、耐药性（又叫抗药性） 量的差别：高敏性 病人对药物特别敏感 耐受性 病人对药物特别不敏感 实施给药方案注意用药个体化 质的差异：变态反应,(二)遗传因素, 药物吸收和分布异常 吸收障碍：胃内缺乏内因子，使维生素B12 在肠内不能吸收致恶性贫血 分布异常：组织中运铁蛋白过饱和，使铁蛋白在 组织内积蓄，皮肤出现色素沉着 代谢过程异常 遗传性高铁血红蛋白血症：缺乏高铁血红蛋白还 原酶而出现紫绀 药物引起溶血性贫血 红细胞G-6-PD缺乏,四.种族差异及其他 1.种族差异1）动物种属差异 2）人种或民族差异 2.药物滥用 无病情需要而大量长期应用药物称之 麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大， 对社会危害也极大。 3.其他 如性别、遗传异