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1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,作用,使发热的体温恢复正常 消除疼痛，钝痛,作用机制-花生四烯酸环氧酶抑制剂,作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成解热 抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛,致痛物质,H+，OH-，K+ 组织胺 5-
2、羟色胺 缓激肽 前列腺素,解热、镇痛、消炎,区别,分类,水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：扑热息痛 吡唑酮类：安乃近,一、水杨酸类,植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。
3、1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林 Aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸 2-(Acetyloxy)benzoic acid,合成,无水操作 反应终点控制：Fe3+,水杨酸、酚,主要杂质及检查,游离水杨酸、酚类、酯类,紫堇色,副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质， 限量控制在0.003%以下。,性质,水解性 ,阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子 中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。,酸性，可作为酰化试剂,醌类（有色）,
4、颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂,是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。,作用机制,临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,缺点：胃肠道刺激,游离-COOH，酸性， PG（保护胃粘膜，抑
5、制胃酸分泌） 血栓素合成受阻,二、苯胺类,乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,另一个对氨基酚的
6、衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛,化学名,性质,为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。 空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21
7、.8年（25）。 鉴别,代谢,本品主要在肝脏代谢，大部分与葡萄糖醛酸及硫酸结合，从尿中排泄。,临床应用,本品为解热镇痛药，可用于治疗发热疼痛等，但无抗感染抗风湿作用。,内容小结,解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药 阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造 扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救,第二节 非甾类抗炎药 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）,第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,非甾体抗炎药（NSAIDS
8、）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。 此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。 抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。,领氨基苯甲酸类：双氯芬酸钠 吲哚乙酸类：吲哚美辛 芳基烷酸类：布洛芬，萘普生 1，2-苯并噻唑类：吡罗昔康 其他类：苯并噻嗪类和吡唑烷酮及吡唑衍生物,分为五个结构类型：,一、邻氨基苯甲酸类类,代表药：双氯芬酸钠,区别甲氯芬那酸,本品为淡黄色结晶，易溶于水。水溶液pH为7.68。,性状：,本品含氯原子，加碳酸钠炽热碳化，加水煮沸，过滤后，滤液显氯化物鉴别反应。,鉴别：
9、,抗炎、镇痛和解热作用很强。 镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍 药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小 是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。 本品适用于治疗类风湿 关节炎、神经炎及各种 原因引起的发热。,二、吲哚乙酸类,在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。,后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。,
10、吲哚美辛 lndomethacin,代表药物：,吲哚美辛 lndomethacin,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid,抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍 吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环 氧合酶，抑制前列腺素 的生物合成。,吲哚美辛,鉴别：本品有吲哚环，可与新鲜的香草醛盐酸液供热，呈玫瑰紫色。,性状：本品为类白色或微黄色结晶性粉末，在水中几乎不容，但可溶于氢氧化钠、碳酸
11、钠溶液。,吲哚美辛,应用：本品对炎症性疼痛作用显著，对痛风性关节炎疗效较好。,临床应用 副作用：本品具有较强的酸性（pKa 4.5）对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦有损害作用。,五、芳基烷酸类,是一大类药物，已上市的药物有数十种 通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类,20世纪60年代发现，某些植物生长激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。 发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。,布洛芬,作用增强 副作用降低,布洛芬 lbuprofen,2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,布洛芬
12、 lbuprofen,2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid,性状：,本品为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但可溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。,鉴别：,本品与二氯亚砜反应，再与乙醇成酯后，可与盐酸羟胺及三氯化铁在酸性条件下发生异羟肟酸铁反应，生成红色至暗红色的异羟肟酸铁。,临床应用：,本品消炎作用与阿司匹林像是，但副作用相应较小，可用于风湿性及类风湿关节炎和骨关节炎等的治疗。,构效关系,S构型,引入甲基或乙基,非共平面间位F， Cl，活性增强,对位可以取代 芳基、杂环、脂环等,萘普生 Naproxen,性状：,本品为白色结晶性粉末
13、，不溶于水，可溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液，与布洛芬的化学性质相似。,临床应用：,本品有一定的镇痛剂抗感染作用，对关节炎疼痛、肿胀和活动受限均有缓解作用。,六、苯并噻嗪类,又称昔康类（Oxicams） 基本结构：1，2-苯并噻嗪,杂环或芳杂环,-CH3活性最强,吡罗昔康 (Piroxicam ),舒多昔康 (Sudoxicam),伊索昔康 （Isoxicam）,美洛昔康 （Meloxicam）,噻吩昔康 （Tenoxicam）,吡罗昔康 Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide,性状：,本品为类白色或微黄绿色的结晶性粉末；在水中几乎不容，在酸中溶解。,鉴别：,本品的氯仿液加三氯化铁即显玫瑰红色。,临床应用：,本品的消炎镇痛作用强于消炎药，口服吸收迅速，完全。临床主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎，骨关节炎等。,副作用：,消化障碍和恶心。,谢谢！,
