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1、手足口病临床诊治进展,德州市人民医院 刘善洪,主要内容,陕西省疾病预防控制中心,手足口病简介,手足口病：肠道病毒感染引起的急性传染病，多发于学龄前儿童。主要病原体EV71、CoxA16。 普通表现：表现为手、足、口、臀部的皮疹、疱疹，伴或不伴发热。 重症表现：出现神经系统受累的表现，合并脑膜炎、脑炎、肺水肿等并发症，危重情况可引起死亡。,肠道病毒:EV71 柯萨奇病毒A16型,可引起暴发大流行,主要分布在手、足、口腔、臀部，躯干四肢. 少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，致死原因主要为脑干脑炎及 神经源性肺水肿。,不同年龄组均可感染发病，5岁以下的儿童多发,概况,1957
2、年新西兰首次报道该病 1958年分离出柯萨奇病毒，主要为Cox A16型 1959年将该病命名为“手足口病” 1969年EV71在美国被首次确认 此后EV 71感染与Cox A16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体 我国于1981年上海首次报道本病,Company Name,流行情况,手足口病疫情周分布,2008年5月2日起列入法定传染病报告,流行病学,Company Name,数据来源：传染病疫情网络报告系统,2011年中国内地手足口病例数、死亡人数 2011年全国内地共报告手足口病1619706例，发病数在法定传染病中居第一位，死亡人数509人，占丙类传染病死亡总数的95%。,手足口病
3、疫情,2012年5月21日前中国内地手足口病例数、死亡人数 2012年1月1日-5月21日全国累计报告740226例，重症7557例，死亡217人，较去年同期分别上升了132.65%，83.24%，92.04%。,我国近年手足口病流行趋势,发病数以2014年最高（2777689），死亡数以2010年最高（905例），重症数以2010年最多（27920）,2015年报告病例数及发病率地区分布,发病数,发病率,发病特征男大于女，99%为10岁以下儿童，95%为5岁及以下儿童，65%为3岁以下儿童,普通型占98%，有自限性。重型占2%，有死亡病例,2008年5月2日法定传染病 肠道病毒Cox-A16
4、 、EV71为主 全国丙类传染病发病率之首,3岁以下年发病率为405.08/10万，0.405% 5岁以下年发病率为4387.83/10万，0.388%,我国EV71流行概况,以EV71为主的手足口病暴发 2007年山东临沂市 2008年安徽阜阳市 2009年河南商丘市民权县 2010年广西桂林市全州县,近期亚洲数次EV71 引起的手足口病流行： 神经系统并发症发生率高,常见： 无菌性脑膜炎 脑炎 脑干脑炎+/- 肺水肿、肺出血、心肺功能衰竭 脑脊髓炎 急性迟缓性麻痹,Huang et al NEJM 1999；Tu et al EID 2005； Ooi et al BMC Inf Dis
5、2009; Ooi et al Lancet Neurol 2010,少见： 发热惊厥 格林-巴利综合征 横贯性脊髓炎 急性小脑性共济失调 眼阵挛-肌阵挛综合征 良性颅内高压症,重症病例主要死因,主要死因 肺水肿 出血 顽固性休克 脑疝。 平均死亡年龄为1.5岁。 EV71占实验室确诊死亡病例的96.43 死亡病例发病至死亡的时间间隔最短为发病当天,中位数为3天,87.43%的病例死于发病后的5天内,病理表现,脑干脑炎、脊髓炎，大部分病例有基底节；纹状体炎症病变 (病变程度：脊髓、延髓桥脑中脑）；全脑炎，脑疝,全身血管扩张淤血，淋巴组织改变（生发中心淋巴细胞坏死，细胞数量减少） 心肌炎 轻度腓
6、肠肌病变,临床表现及临床分类,脊髓炎：迟缓麻痹 脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、脑干脑炎,临床表现,皮疹特点 皮肤口腔黏膜斑丘疹、疱疹、溃疡,18,重症多数皮疹少、末梢循环不良,双眼上翻,临床分类与病原学,病例类型 病例数 实验室诊断例 实验室诊断% EV71(%） 平均 最小 最大 普通病例 945974 29350 3.10 51.42 10.62 88.89 重症-存活 11843 5281 44.59 83.15 42.75 100 重症-死亡 319 213 44.59 91.08 50 100 合计 958136 34844 3.64 56.40 21.00 88.89,CDC报告2011
7、年,2011年不同类型病例实验室检测结果,临床分类与年龄,临床分类(重症、死亡病例)与地区分布,临床分类与救治条件,从发病到死亡的时间间隔最短为发病当天,中位数为3天,87.43%的病例死于发病后的5天内。,死亡病例多从农村基层转诊而来， 75.5%初诊机构为县级以下医疗机构，村诊室 ：59.4%， 初诊诊断正确（手足口病）仅占22.4% 。,WHO 诊断病情分级比较 China,轻症病例 无并发症的手足口病或疱疹性咽峡炎 神经系统受累 假性脑脊膜炎 肌阵挛 共济失调、震颤 嗜睡 肢体无力 自主神经系统功能失调 静止心率150- 170/min 高血压 大量出汗 呼吸异常（呼吸急促、呼吸困难
8、心肺衰竭 低血压或休克 肺水肿或出血 心脏衰竭 后遗症期,普通型病例 手足口病 重症病例： 重型神经系统受累 精神差、嗜睡、易惊、谵妄 头痛、呕吐 肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍 无力或急性弛缓性麻痹 惊厥 危重型 频繁抽搐、昏迷、脑疝 呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等 休克等循环功能不全表现,Company Name,肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）,EV71感染临床分期 1期：手足口出疹期：发热、出疹，可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。绝大多数病例在此期痊愈； 2期：神经系统受累期：
9、多发生在病程5天内，表现为嗜睡、易惊、呕吐、烦躁、肢体抖动、肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。密切监测生命体征；,EV71感染临床分期 3期：心肺功能衰竭前期：多发生在病程5天内，年龄以0-3岁为主。 表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键； 4期：心肺功能衰竭期：病情继续发展，临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。早期给予机械通气是抢救生命的关键。 5期：恢复期：给予支持疗法，促进各
10、脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗。,目前诊治中问题,多数EV71 感染患儿仅为轻症病例 EV71 感染轻症病例，症状与Cox A 16 感染没有区别 Cox A 16 感染的重症病例，病情进展特点与EV71 相似 临床诊断识别高危患儿比鉴别病原体更为重要 谁有重症倾向？如何早期识别？,科学问题,重症病例早期如何识别？ 临床治疗药物或手段有什么？ 重症病例发生机理是什么？,具有以下特征，尤其3岁以下的患者，有可能在短期内发展为危重病例。 持续高热：体温大于39，持续48小时，常规退热效果不佳； 神经系统表现：易惊、肢体抖动，精神萎靡、呕吐，躁动、抽搐、无力、站立或坐立不稳迟缓麻痹； 呼吸
11、异常：呼吸增快、减慢或节律不整。需警惕神经源性肺水肿； 循环障碍：心率增快（140/分）、血压升高或休克； 实验室检查：WBC计数15109/L、血糖升高（8.3mmol/L）。,重症病例早期识别,重症病例早期识别具有以下特征，尤其3岁以下的患者 持续高热：体温大于39，常规退热效果不佳； 神经系统表现：易惊、肢体抖动，精神萎靡、呕吐，躁动、抽搐、无力、站立或坐立不稳迟缓麻痹； 呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。需警惕神经源性肺水肿； 循环障碍：心率增快（140/分）、血压升高或休克； 实验室检查：WBC计数15109/L、血糖升高（8.3mmol/L） C-反应蛋白(C-Reactive
12、protein,简称CRP)升高,卫生部EV7感染手足口病专家共识（2013年）,重症病例早期识别,EV71感染重症病例甄别的关键 是密切观测患儿的精神状态 肢体抖动、呕吐，躁动、抽搐 有无肢体抖动、易惊、皮肤温度以及呼吸、心率、血压等，并及时记录。,EV71 感染手足口病的严重并发症致病机理研究进展对病例诊断和治疗的意义,病毒毒力与基因型 双重感染 病毒载量,病 毒,机 体,机体的易感性：HLA易感基因与受体 机体免疫机制：细胞因子,EV71重症化机制新进展,36,混合感染,病毒基因变异,基因型,C2、C4、B5从很多的有神经系统感染 者中分离到 B3主要从轻症和无菌性脑膜炎中分离到 有并发
13、症，但没有引起死亡 B4导致神经毒性的可能性小,15个死亡病例中有11个病例合并有腺病毒B组感染,没有明确的证据表明基因的变异与神经 毒性有关,病毒载量,神经毒性相关的病毒因素,高病毒载量与神经毒性正相关,免疫病理,肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，简写TNF）,38,38,机体的HLA()遗传易感性与重症的关系,Luan-Yin Chang,et al. HLA-A33 Is Associated With Susceptibility to Enterovirus 71 Infection. PEDIATRICS,2008.122(96): 1271 -6.,HLA
14、-A33,HLA-DR17与重症有关,39,39,EV71手足口病重症化机制,Tom Solomon, et al. Virology, epidemiology, pathogenesis, and control of enterovirus 71. Lancet Infect Dis 2010;10: 77890,重症病例发生机理是什么？,多因素回归分析显示，外周血白细胞计数增高（ 15109/L）是EV71型HFMD高危状态的独立预测因子，该类患者出现CNS致死性合并症，如发生神经源性急性肺水肿和急性心功能衰竭的机会增加。中性粒细胞的活化和炎症与手足口病发生和发展密切相关。,（引自Cl
15、in Infect Dis，2000，31：509512）,尤俊斌,肠道病毒71型引起手足口病的发病机制，医学研究生学报，2012年25（8）; 周丽玲,肠道病毒71型与手足口病的研究进展，中国妇幼保健2013,28； 柳楠，肠道病毒71型致病机制研究进展，军事医学，2013年37（12） Li, X.et al. Elevated levels of circulating histones indicate disease activity in patients with hand, foot, and mouth disease (HFMD). Scand. J. Infect. Di
16、s. 18. Li, X.et al,. Comparison between Chinese Herbal Medicines and Conventional Therapy in the Treatment of Severe Hand, Foot, and Mouth Disease: A Randomized Controlled Trial. Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2014, 140764.,细胞外组蛋白介导了炎症反应,细胞外组蛋白和炎症性疾病,细胞外组蛋白是一种重要的炎性反应介质，在许多炎症性疾病如脓毒血症、缺血再灌注损伤、创伤、休克等均明显升高 细胞外组蛋白通过TLR信号通路活化天然免疫细胞，促进炎症因子大量释放，进而造成组织和细胞损伤 动物实验证实
