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1、Blood-brain barrier & Clinical problems,血脑屏障及相关临床问题,神经生物学教研室 魏晓燕,2019/10/16,主 要 内 容,一、什么是血脑屏障,三、血脑屏障相关临床疾病,四、药物通过血脑屏障的解决方法,二、血脑屏障实验室研究与临床检查方法,BRAIN,物质交换非常丰富,Following questions,How to protect?,BBB,CBB,BCB,一、什么是血脑屏障,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。,1. 血脑屏障的发现,电子显微镜的出现，使人们真正看
2、到血脑屏障的结构。 分子生物学的发展使人们更深入地认识了血脑屏障。,end foot,2.血脑屏障的组成,10,2.血脑屏障的组成,Brain capillary endothelial cells & Tight junctions Basement membrane Pericytes End -feet of astrocytes,中枢和外周毛细血管的差别,BBB,Maintain homeostasis,Strict selective permeability,Ensure material exchange,Separate CNS and blood / immune syste
3、m,3.血脑屏障的功能,13,4.决定血脑屏障通透性的因素,物质的脂溶性 物质的亲水性 与血浆蛋白的结合程度 载体转运系统 发育的影响 ,5.血脑屏障各组分详解,血管腔面,紧密连接,脑实质面,血管内皮细胞(Endothelial cell),内皮细胞膜上的转运体系,紧密连接(Tight junction),跨膜蛋白 (claudins, occludin) 锚定蛋白 (ZO-1) 骨架蛋白 (actin filament),分隔组成BBB的诸细胞 锚定内皮细胞,function,基膜(Basement membrane),属于血管平滑肌细胞系 与内皮细胞共用基膜 与内皮细胞之间存在特化连接,包
4、裹脑微小/毛细血管30%-70%,周细胞,周细胞(Pericyte),周细胞的功能,周细胞的缩血管作用,调节水分子进出脑组织 调节电解质代谢 调节小血管通透性,星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot),水通道蛋白(Aquaporin, AQP)-4,AQP4/RECA/Hoechst,6.血脑屏障的完整概念 （位置、组成、功能）,二、血脑屏障实验室研究与临床检测方法,示踪原理：伊文氏蓝（Evans Blue）静脉注射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。,1. 动物实验,Electron microscopy,体外实验联合细胞培养,2. 建立血
5、脑屏障开放模型,32,脊髓挤压伤 内源性IgG Yao, et al, 2012, ECAM,高渗溶液 伊文氏蓝-白蛋白复合物 Jiang et al., 2012,Neuroscience letters,一过性高血压 （静脉注射肾上腺素）,内源性IgG 免疫电镜结果 Kuang, et al.,2004, Int J Neurosci.,(1) CSF分析,(2) 影像学检查,3. 临床检查方法,35,Clinical problems?,三、血脑屏障相关临床疾病,1.血液成分进入CNS,a.血浆蛋白的神经毒性作用,反复开放血脑屏障- 癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积,BBB的破坏时程与皮层
6、活动异常一致,将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、 脑电的癫痫改变,b.免疫细胞进入CNS,T 细胞进入脑实质, Semin Immunopathol (2010),T cells in the blood vessels,T cells through BBB,多发性硬化 (Multiple sclerosis),多发性硬化 (Multiple sclerosis),炎症期,退变期,“rather than being a disease of the immune system, MS is a disease of the blood-brain barrier .”,艾滋病痴呆综合征
7、(AIDS Dementia Complex, ADC),HIV感染晚期最常见的重要并发症。,发病机理不明，多认为是HIV自身导致。,Colored positron emission tomography (PET) scan. Top: AIDS patient suffering from dementia. Bottom: a normal brain.,HIV脑病 (HIV Encephalopathy),问题：病毒如何进入脑组织？,组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细胞增生性反应，见于周围血管分布区域。,Trojan horse hypothesis,瘦素抵抗引起的肥胖症 (Lep
8、tin-resistant induced Obesity),2.转运系统异常,“In this sense，obesity is a disease of the BBB”,William A Banks:,The Blood-Brain Barrier as a Cause of Obesity Current Pharmaceutical Design, Volume 14, Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9),阿尔兹海默氏病 (Alzheimers disease),进行性认知障碍，以神经毒性在血管和脑实质中的聚集、神经元损害以及神经缠结为病
9、理特征。,Amyloid peptide () 发挥中心作用,内向流,BBB 对的清除,BBB对 清除减弱是 寡聚体形成的主要原因,3.其它血脑屏障开放的情况,51,核黄疸(kernicterus),血中胆红素增高，通过新生儿未发育健全的血脑屏障进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变。 主要表现为重度黄疸肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等。,4.神经血管单元 (Neurovascular Unit),神经血管单元 (Neurovascular Unit，NVU): 组成血脑屏障的各成分与邻近的神经细胞共同组成的功能单位，主要以旁分泌的方式在生理和病理条
10、件下相互影响、相互作用。包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质。,NVU in Alzheimers Disease,5.其它血脑屏障相关疾病,狂犬病 帕金森病 精神分裂症 慢性病理性疼痛 中枢神经系统创伤 肌萎缩脊髓侧索硬化症 ,Nearly all large-molecule pharmaceutics & 98% of small molecules DO NOT cross the BBB,brain diseases account for 30% of the total burden of all diseases.,Of the
11、7000 drugs ( Comprehensive Medicinal Chemistry database) 5% treat the CNS ( limited to depression, insomnia and schizophrenia),四、药物通过血脑屏障的解决方法,To cross the blood-brain barrier !,How?,策略,59,鞘内给药,（1）Change the route,（2）Change the drugs,纳米颗粒 10-100nm 脂质体（球状小囊）,药物改造,改变渗透压（甘露醇） 改变紧密连接 (RMP-7) 超声微泡 光化学、光动
12、力 电磁场 放疗 中医药（开窍药如冰片）,（3）Change the barrier,小 结,1.血脑屏障的基本结构和相应的功能； 位置、五大组成部分、四大功能 2.常见血脑屏障的研究方法和临床检测方法； 在体、离体、BBB开放模型的制备、两种常用检测方法 3. 血脑屏障在疾病发生发展中的作用； 血液成分或免疫细胞侵害脑实质、转运系统异常、发育不全 4.神经血管单元概念及其意义； 细胞组成、相互作用方式、在疾病发生发展和修复中的作用 5. 促进中枢神经系统药物通过血脑屏障的策略。 改变给药途径、改变药物、改变屏障,思 考 题,血脑屏障的解剖构成如何？ 中枢神经系统中神经元和毛细血管之间的关系如何？ 神经血管单元的概念和意义？ 葡萄糖、氧、电解质、激素、蛋白等如何通过血脑屏障？ 如何促进一种药物通过血脑屏障？,Thank You!,Department of Neurobiology mail: xiaoywei,T-cells crossing the blood-barrier into the brain,
