临床抗肿瘤药物ppt

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1、员工培训,市场部 2016年11月10日,临床抗肿瘤药物,培训内容,肿瘤的发病机制 肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展 肿瘤药物的分类 肿瘤药物的药理作用 肿瘤药物的耐药机制 抗肿瘤药应用原则和毒性反应 常用抗肿瘤药物 内容总汇,培训目的,了解 ： 肿瘤的发病机制 肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展 熟悉： 肿瘤药物的分类 肿瘤药物的药理 肿瘤药物的耐药机制,掌握： 抗肿瘤药应用原则和毒性反应 常用抗肿瘤药物,肿瘤的发病机制,肿瘤的发生与发展与基因的关系密切,肿瘤的发生与基因有关,肿瘤是一种由于基因行为异常导致的疾病 一系列基因突变，使细胞能够异常增殖, 积聚成肿块，形成新生血管， 浸润性地生

2、长，最终导致患者死亡。,D.M. Livingston The Lancet, 1998; 351 (suppl. II) : 1-29,癌变机理,抗肿瘤临床治疗方法及 肿瘤药物治疗的发展,中医治疗,手术,放疗,化疗（药物治疗）,免疫治疗,抗肿瘤临床治疗方法,近代肿瘤药物治疗的重要里程碑,1940年盐酸氮芥治疗淋巴瘤,1950年发现环磷酰胺、氟尿嘧啶,1990年发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂,2000年靶向治疗、诊疗个体化,1970年发现顺铂、阿霉素,肿瘤药物的分类,非直接细胞毒类 是一类发展迅速的新作用机制的药物，要针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点的药物，如调节体内激素平衡药物和分子靶

3、向药物（单克隆抗体类和小分子化合物类）等。,抗肿瘤药物分类,细胞毒类 传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或（和）诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）的药物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。,抗肿瘤药的分类,根据药物的化学结构和来源分 烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 根据抗肿瘤作用的生化机制分 干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 根据药物作用的周期或时相特异性分 细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物,肿

4、瘤药物的药理作用,一、细胞生物学角度 肿瘤细胞的共同特点： 增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。 机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。,细胞毒类抗肿瘤药物药理作用,2001年生理学或医学奖： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK),细胞增殖周期动力学,生长比率（growth fraction，GF） 控制点（check point）,细胞增殖周期及药物影响,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agent

5、s，CCNSA）： 如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞 甚至包括G0期细胞。,细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents，CCSA）： 如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增 殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。,细胞增殖周期及药物影响,细胞增殖周期及药物影响,二、生物化学角度 干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,细胞毒类抗肿瘤药物药理作用,脱氧核苷酸,DNA,RNA（rRNA、 mRNA、核蛋白体）,蛋白质,酶,

6、微管,柔红霉素、依托泊苷 抑制拓扑异构酶II 抑制DNA合成,放线菌素D 嵌入DNA 抑制RNA合成,长春碱类 抑制微管聚合,6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤 抑制嘌呤合成 抑制核苷酸转变,甲氨蝶呤 抑制嘌呤合成 抑制dTMP合成,阿糖胞苷 抑制DNA聚合酶 抑制RNA功能,三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成,L-门冬酰胺酶 使门冬酰胺脱氨 抑制蛋白质合成,5-氟尿嘧啶,抑制dTMP合成,博来霉素,损伤DNA，阻碍修复,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,与DNA交叉联结,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,图 2 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制,非细胞毒类抗肿瘤药物药理作用,单克隆抗体类和小分子化合物类 在细胞分子水平上针对已

7、经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,肿瘤药物的耐药机制,耐药性产生的机制 1. 获得性耐药 （acquired resistance） 2. 多药耐药性 （multidrug resistance, MDR） 指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各

8、异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 3. MDR形成机制 P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）,抗肿瘤药应用原则和毒性反应,从生化机制考虑 MTX + 6-MP 从毒性考虑 减少毒性重叠；降低毒性 从抗瘤谱考虑 从药物用药剂量考虑 小剂量长期化疗,抗肿瘤药应用的药理学原则,从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用 序贯使用周期特异和非特异性药物。 （2）同步化作用： 序贯使用周期特异性药物。,近期毒性 共有的毒性反应 1. 全身反应 2. 胃肠道反应 3. 皮肤反应 骨髓抑制，消化道反应，脱发。 特有的毒性反应。 远期毒性,抗肿瘤药应用的毒性反应,常用抗肿瘤药物,靶向药物,靶向治疗药

9、物概述 靶向药物分类及代表药物简介 分子靶向药物面临的问题,一、靶向治疗药物概述,靶向治疗概念,在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），设计相应的治疗药物 药物进入体内特异性选择，与致癌位点相结合，并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,肿瘤治疗的新靶点,具有生物相关性,在重要的器官和组织中无明显表达,是一种对恶性表型非常重要的大分子,能在临床标本中重复检测,与临床结

10、果具有明显相关性,1,2,3,4,5,肿瘤靶点,肿瘤治疗的靶点,靶向药物的临床优势 选择性杀伤作用肿瘤细胞 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用,传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 对某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显,靶向药物与化疗药物的协同作用,协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞 杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 清除微小残留病灶,理想的靶向抗肿瘤药物,与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半

11、衰期 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应,FDA批准上市的靶向药物,美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物,二、靶向药物分类及 代表药物简介,分子靶向治疗药物分类,目前尚无统一分类标准 按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米,单克隆抗体概述,1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于预防

12、器官移植术后急性排异反应。 单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。,概述,FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体,单克隆抗体的组成成分,早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。 患者使用单克隆抗体治疗会形成抗鼠蛋白抗体以抵消单克隆抗体治疗效应。 单克隆抗体含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中嵌合型抗体含65，人源化抗体含95，人型抗体含100的人蛋白。

13、 抗体分属类型亦能从药名的后缀上加以识别，即莫单抗(-momab)为鼠源性、昔单抗(-ximab)为嵌合型、珠单抗(-zumab)为人源化、 目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。,单克隆抗体的结构,单抗的结构特点 体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； 分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； 所携带的弹头脱离后，可较快被清除； 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； 能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。,单克隆抗体分类,抗肿瘤单抗分两类 抗肿瘤单抗药物 这类药物能结合肿瘤细胞，通过直接抗原-抗体反应导致细胞死亡。如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗

14、血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等； 抗肿瘤单抗耦联物 以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞。如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。,单抗治疗肿瘤的生物学基础,与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。-治疗基础 对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。-治

15、疗依据。 特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。-靶向性治疗 提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。-增效减毒,单克隆抗体抗肿瘤机制,单克隆抗体药的应用原则,注意事项 妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。 个别患者重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，有并发肺部感染风险。 肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。 注意单克隆抗体综合征。 处理方法 单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给

16、药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。 一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。 蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。 单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。,单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题,嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应 实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障 单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵 肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤,单克隆抗体 代表药物临床应用,利妥昔单抗(Rituximab、美罗华 -抗CD20单克隆抗体,利妥昔单抗,1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞