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1、 青蒿素：人类抗疟之路的重要里程碑方宇宁/编译据世界卫生组织（WHO ）2009 年最新统计数据，世界上约有 2.5 亿人感染疟疾，将近 100 万人因感染疟原虫而死亡，如果没有屠呦呦发现的青蒿素，那么 2.5 亿疟疾感染者中将有更多的人无法幸存下来。中国中医科学院的屠呦呦和她的课题组，经过多年的研究探索，提取了中国传统中草药青蒿中的有效成份青蒿素，成为如今最有效的疟疾防治药物。最早治疗疟疾的药物是奎宁，一种取自于金鸡纳树树皮的药物。1934 年科学家合成了疟疾特效药之一氯喹，因其毒副作用至少被搁置了十年。直到二次大战期间，美国进行的临床实验表明，氯喹是一种非常有效的抗疟药物，1947 年才被
2、引入临床实践，用于预防和治疗疟疾。遗憾的是，之后出现了一些对氯喹产生抗药性的疟原虫。 发现青蒿抗疟过程由疟原虫引起的疟疾，几千年来一直是威胁人类生命的传染性疾病。在上世纪 50年代，由于疟原虫对氯喹等抗疟疾药物产生了抗药性，一度被抑制的疟疾又卷土重来，研制新的抗疟疾药物已刻不容缓。1969 年初，屠呦呦被任命为中国中医科学院“523计划”研究组组长，一群由年轻的植物化学和药理学研究人员组成的研究组，其课题是在中国传统医药宝库中寻找并分离出治疗疟疾的有效成份。诺贝尔医学奖得主约瑟夫戈尔斯坦（Joseph Goldstein）曾说，生物医学的发展主要通过两种途径：一是发现，二是发明创造。而屠呦呦作
3、为一位植物化学家，特别是在 20 世纪 60 年代至 80 年代期间，有幸同时通过这两种途径发现了青蒿素及其抗疟功效，开创了人类抗疟之路的一个新的里程碑为人类作出了巨大的贡献，挽救了数百万人的生命，并得到了 WHO 和世界医学界的高度赞赏。在担任 523 项目组负责人后，屠呦呦和她的研究小组查阅了大量文献资料，经过一次又一次的失败和两年的艰苦努力，在 2000 多种中草药中筛选出了最有希望的青蒿。但初期研究并非一帆风顺，最初的实验结果也并不十分理想。在查阅大量文献过程中，屠呦呦在公元 340 年间东晋葛洪的肘后备急方中发现了对青蒿疗法的描述：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”为何古人将
4、青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮中药之法呢？屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成份。于是，她改变了原来的提取方法，以低沸点溶剂乙醚提取其有效成份，并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分，保留了抗疟活性强、安全可靠的中性部分，在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时，也大幅降低了其毒性。1971 年提取的编号为 191 的青蒿萃取液，在分别治疗被 P. berghei 和 P. cynomolgi 疟原虫感染的小鼠和猴子时，有效率达到了 100%。这是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。尽管从中国传统医学文献中得到很大的启发，但大量筛选鉴别工作还需要屠呦呦亲自去做。例如
5、，青蒿只是传统中草药中的一个类别，其中包括了六种不同的中草药，每一种都包含了不同的化学成份，治疗疟疾的效果也有所不同，而且肘后备急方中并没有具体指明哪一种青蒿可用来治疗疟疾。经过反复实验和分析，屠呦呦发现，只有一种学名叫做黄花蒿（Artemisia annua L）的青蒿提取物对治疗疟疾最有效，对疟原虫有着一定的抑制作用。研究工作至此开始出现了重大转机，但这种效果在之后的实验中并没有重复出现，与文献记载中所说的效果并不完全吻合，为什么会这样呢？为了弄清楚究竟是怎么回事，屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案，一方面进行实验求证。葛洪在肘后备急方中并没有指明入药的是青蒿植物的哪一部分，是根、茎，还是叶
6、子？经过反复地实验分析，屠呦呦发现，青蒿含有抗疟活性的部分是叶片而非其他部位，而且只有新鲜的叶子才含有青蒿素有效成份。屠呦呦及课题小组还发现了最佳采摘时机是植物即将开花之前，其时叶片中所含的青蒿素最为丰富，包括还对不同产地的青蒿素含量进行了评估。屠呦呦在研究中的坚持和毅力令人敬佩，她说：“所有这些不确定因素，正是导致我们初期研究结果不理想不稳定，并让我们倍感困惑的原因。”从分子结构到药物研制青蒿素治疗疟疾在动物实验中获得了完全的成功，那么，它作用于人类身上是否安全有效？为了尽快确定这一点，屠呦呦和她的同事们勇敢地充当了首批自愿者，在自己身上进行了实验。在当时没有关于药物安全性和临床效果评估程序
7、的情况下，这是他们用中草药治疗疟疾获得信心的唯一办法。她说，我们需要尽可能快地证明这种好不容易发现的治疟药物的临床效果，这就是我们以身试药的真正动机。在自己身上实验获得成功之后，屠呦呦和她的课题组深入到海南地区进行实地考察。他们在 21 位感染了 P. vivax and 或 P. falciparum 疟原虫患者身上试用之后，发现青蒿素治疗疟疾的临床效果出奇地好。与使用氯喹对照组疟疾病人相比较，使用青蒿素治疗的病人很快退烧，血液中的疟原虫也很快消失。屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。在青蒿素未提纯分离出来之前，这种有效成份的化学结构也还未知。1972 年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提
8、取到一种分子式为 C15H22O5、熔点为 156157活性成份的无色结晶体，他们便将这种无色的结晶体命名为青蒿素。屠呦呦知道，这一发现只是第一步，接下来的第二步才是创造性的工作，即如何将这种具有抗疟功效的天然分子转化为一种强效抗疟药物。 接下来对疟疾患者的临床实验表明，屠呦呦研究小组分离出的晶体，即青蒿素抗疟疾效果极好，他们终于找到了一种抗疟疾的有效药物。屠呦呦说：“我们注意到，病人开始退烧，这是疟疾患者症状消除、病情好转的迹象。更重要的是，我们还发现，病人血样中的疟原虫也消失了。这时候，我们得出结论，这种药物不仅仅只是减轻症状，而是能够治愈这种疾病。我们观察发现，青蒿素能够在疟原虫生命周期
9、中的任何一个阶段将其杀灭。”在最初进行的临床测试中，屠呦呦研究小组采用的药物形式是片剂，但结果并不太理想。后来改成一种新的形式青蒿素提纯物的胶襄由此开辟了发明一种抗疟疾新药的道路。除了考虑药物的配方和生产之外，屠呦呦和她的研究小组还考虑如何将这一发现推向世界，造福于全人类。1973 年，屠呦呦合成出了双氢青蒿素，以证实其羟（基）氢氧基族的化学结构。但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。1975 年，在中国科学院生物化学研究所的协助下，确定了青蒿素的立体化学结构。1979 年 12 月，青蒿素最早的英文报道出现时，青蒿素及其衍生物已在 2000 名患者
10、身上进行了测试，其中包括一些感染了氯喹抗药性疟原虫的患者。走向世界的青蒿素上世纪 70 年代中期，广州中医药大学的李国桥教授用青蒿素和其衍生物进行了临床试验。结果表明，以青蒿素为基础的抗疟药物比氯喹和奎宁传统抗疟药物有着更好的疗效。继第一次大规模试验之后，香港远东研究基金会的基斯阿罗德加入到了李国桥对青蒿素的测试研究中。两年后，他们联合发表了一篇有关青蒿素临床试验的论文。之后，他们将青蒿素与其他已知抗疟疾药物进行对比，青蒿素的疗效明显有所提高。多年的临床实践表明，青蒿素被认为是目前最为有效的抗疟药物。1977 年，青蒿素的化学结构公开发表，同一年，青蒿素的分子式和相关论文很快被美国化学会下属的
11、化学文摘社(CAS)所引用。1979 年，中国国家科委授予屠呦呦科研小组国家科技发明奖，以表彰他们发现青蒿素及其抗疟疾功效。1981 年，由联合国开发计划署、世界银行和 WHO 发起，在北京举办的抗疟疾科研工作小组第四次会议上，青蒿素及其抗疟功效引起了热烈的反响。屠呦呦在会上第一个发言，她作了关于青蒿素研究的学术报告。上世纪 80 年代，青蒿素及其衍生药物在中国治愈了成千上万名感染了疟原虫的患者，并引起了世界广泛的关注。2005 年，WHO 宣布采用青蒿素综合疗法（ACT）策略，该疗法大大减轻了疟疾的各种症状，在世界各地被普遍采用，挽救了无数的生命，大多数为非洲的儿童。遗憾的是，目前一些对青蒿
12、素产生抗药性的疟原虫已经出现。“像这一领域内的其他研究人员一样，对最近一些报告中提及的对青蒿素产生抗药性疟原虫的出现，我深感忧虑。WHO 为此作出了战略决策，建议为避免出现这种抗性，须停止单一使用青蒿素的治疗方法，”屠呦呦说，“一些地区大规模使用青蒿素作为预防疟疾的做法确实让我感到担忧，这是产生抗药性的一种潜在因素，我希望国际社会采取一些负责任的措施，规范疟疾治疗方法，停止对青蒿素的药物滥用。”当被问及对这一重大发现的感触时，屠呦呦表示很难描述自己的心情，特别是经过那么多次的失败之后，当时自己都怀疑路子是不是走对了。当发现青蒿素正是疟疾克星的时候，那种激动的心情是难以表述的。屠呦呦对获得 2011 年度拉斯克临床医学奖深感荣幸，她表示，自己只是一个普通的植物化学研究人员，但作为一个在中国医药学宝库中有所发现，并为国际科学界所认可的中国科学家，她为此感到自豪。资料来源：Nature Medicine责任编辑：则 鸣植物百科青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变。该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体、内质网，此外，对核内染色质也有一定的影响。青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。
