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1、注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 长野 弘等 药学杂志（日）1993，113（11） ：825828 【摘要】【摘要】 ：利用正常和脑梗塞兔模型，研究了注射用尤瑞克林对脑代谢的影响。尤瑞 克林不影响正常兔大脑葡萄糖和氧摄取。脑梗塞兔大脑葡萄糖和氧摄取能力明 显下降，而尤瑞克林显示出抑制脑血流下降的趋势，能明显抑制梗塞兔脑葡萄 糖和氧摄取能力的下降。因此，尤瑞克林能改善梗塞兔脑部糖代谢。 前前 言言 我们先前研究了尤瑞克林对脑功能障碍的作用， 研究显示： 尤瑞克林在脑梗塞和组织缺 氧等病理状态下对脑
2、功能障碍有明显的改善作用，对微循环障碍有改善作用。另外，尤瑞克 林通过促进激肽的生成，不仅有调节组织血流的功能，还能提高对葡萄糖利用，对组织中物 质代谢有调节功能。 由此提示， 尤瑞克林对脑功能障碍的改善作用不仅源于对微循环血流的 改善，对代谢的影响也是一个重要因素。在本试验中，研究了尤瑞克林对正常及脑梗塞兔脑 代谢功能的影响。 实验部分实验部分 1 实验动物：雄性新西兰白兔。在室温 23，相对湿度 5510%的室内饲养，自由给予食 物和自来水，饲养一周后用作实验。 2 使用药物及给药方法：尤瑞克林（2.5PNAu/ml） ，用 0.05M 磷酸缓冲液（加生理盐水， pH 7.0）稀释配制。药
3、物以 0.11 ml/min 的速度持续静滴 30min。 （尤瑞克林，1PNA U 的 定义见参考文献 1。 ） 3 实验方法：体重 3.0-3.8kg的兔子，每组 4-11 只。用戊巴比妥钠 25mg/kg iv.麻醉后，仰 卧固定。气管插管，泮库溴铵 2mg/kg iv.肌松，行人工通气。然后切开颈部，在颈外动 脉向颈总动脉逆向插入采血针头。切开腹股沟部，露出右股动脉及静脉。在股动脉插入 测血压用的针头，在股静脉插入回血针头。然后将兔子腹卧位放置，头部用脑立体定位 装置固定。在冠状缝和静脉窦交汇部位切去约 1cm 2头骨，露出上矢状窦，再向前约 10mm 切开一小切口，在同部位插入内径
4、0.95mm的聚乙烯针头，固定前端冠状缝的后部 12mm 1 注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 的部位。从针头游离端流出的血液，通过蠕动泵回输到右大腿静脉内。 1） 脑血流量的测定：由聚乙烯管收集上矢状窦流出血，计算 30 秒流出血液的重量， 再除以血液比重，得到流量。 2） 脑内葡萄糖存留量的测定：分别采集颈总动脉血及上矢状窦流出的血 0.6ml，分离 血浆，测定葡萄糖浓度，用下面公式计算脑内葡萄糖存留量。 脑内葡萄糖存留量=动静脉血葡萄糖浓度差脑血流量 3） 脑内氧存留量的测定：和脑内葡萄糖量测定时间相同，分别采集颈总动脉和上矢状 窦流出的血 0.2ml，用全自动血气分析仪测定氧
5、浓度，用下式计算氧存留量。 脑内氧存留量=动静脉血氧浓度差脑血流量 (1) 正常兔子试验将尤瑞克林按 1.2510-2PNA U/ kg剂量从耳廓边缘静脉持续 30min注入。脑血流量测定是在给药前、给药开始后 15min和给药完成后进行，其 他测定在给药前和给药完成后进行。 (2) 兔子脑梗塞试验脑梗塞模型的制作参照以前报道，从颈内动脉注入 10mg的玻 璃珠，脑梗塞模型完成 5min后，由耳廓边缘静脉持续 30min注入尤瑞克林 2.510-3PNA U/kg。脑血流量的测定在脑梗塞制作前、给药开始后 15min及给药完 成后进行。其他测定在脑梗塞制作前和给药完成后进行。 4 统计学的处理
6、 组间差异检验，用 Students t-t 检验。 结果与讨论结果与讨论 Hartl 等认为， 激肽前列腺素系列的生理学重要性表现在组织缺氧时和破坏性炎症反 应等情况下， 作为防御因子保护组织的功能。 我们以前也观察到尤瑞克林对末梢循环障碍和 脑功能障碍有明显的改善作用， 从而进一步确定尤瑞克林在末梢组织中对代谢活动可能有影 响。本试验研究了尤瑞克林对正常时及病理状态下脑内葡萄糖和氧利用的影响。 首先，正常兔子给予尤瑞克林 5.010-3 ，1.2510-3PNA U/kg时，脑血流及脑内葡萄 糖的存留量无明显改变（图 1，2） 。该结果与用狗做的试验相同，由此证实，尤瑞克林对兔 等正常动物
7、的脑血流量没有影响。另外，也没有观察到对脑内氧的存留量有明显的影响。因 此，认为尤瑞克林在正常情况下对脑代谢没有影响。 其次，根据尤瑞克林改善脑血流量和脑波活动，由颈内注入玻璃珠制作脑梗塞模型。 模型组动物脑血流量在注入玻璃珠 20min时下降 30%，在 35min下降 48%(图 1)。另外，脑 内葡萄糖存留量下降 68%(图 2)，脑内氧存留量下降 72%(图 3)。在脑缺血时，关于脑代谢变 2 注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 化，Djuricic等认为，在白鼠脑缺血的模型中，在表现神经状态的个体中不仅氧化还原和能 量状态出现障碍，糖酵解途径中的大部分酶的活性也增加。在我们的
8、研究中，从葡萄糖和氧 在脑内的存留量都明显下降可以看出，脑内能量的产生明显下降。在这种脑梗塞模型中，尤 瑞克林给药组，虽然没有明显的剂量依存性，但是在注入玻璃珠 20min及 35min时显示有抑 制脑血流量下降的趋势。 另外给予尤瑞克林后， 脑内葡萄糖存留量在 2.510 -3、 5.010-3 PNA U/kg时，分别下降 34%和 17%。给予 1.2510 -2 PNA U/kg时增加 9%（图 2） 。此外，注入尤 瑞克林 1.2510 -2 PNA U/kg时脑内氧存留量下降了 43%， 与梗塞模型组相比， 抑制了氧存留 量的下降（图 3） 。由此可知，尤瑞克林对于脑梗塞模型动物，
9、能够改善脑内葡萄糖和氧存 留的下降，增进葡萄糖的需氧代谢活动，提高能量的产生。 综上所述，虽然尤瑞克林对正常时的脑代谢没有影响，但在脑梗塞时有抑制脑内葡萄 糖利用下降的功能。 因此认为是脑功能障碍改善作用的一个方面， 以前也报道过尤瑞克林对 同样的脑梗塞模型的脑血流量有改善作用。尤瑞克林具有血管扩张作用。通过激肽发现，证 实有内皮细胞源性舒张因子（EDRF）的参与。在 PH 呈酸性的缺血组织，激肽和 EDRF 的 半衰期延长，表现为血管扩张作用增强、变长。由于血流量的增加，可以改善葡萄糖的利用 和氧存留量。对于是否通过产生激肽发挥作用还不明确，还需进一步研究。 参考文献 1) 長野 弘，木常正
10、，吉本信彥，中村繁，友徹士，古澤研一，田上哲也， 元 英，裘志，113，803（1993） 2) 木常正，長野 弘，友徹士，田上哲也， 元英，應用藥，45，383（1993） 3) H. Nagano, T. Suzuki, M. Hayashi, M. Asano, Angiology, 43, 678(1992) 4) W. H. Hartl, K. W. Jauch, R. R. Wolfe, E. W. Schildberg, Horm. Metab. Res., Suppl., 22, 3 注射用尤瑞克林的药理学研究：脑代谢改善作用 79(1990) 5) 渡邊義人，山口忠志，粟谷壽一，黑野昌庸，應用藥，45，445（1993） 6) B. M. Djuricic, W. Paschen, H. J. Bosma, K. A. Hossmann, J. Neuro. Sci., 58, 25(1983) 7) 木常正，友徹士， 元英，應用藥，45，375（1993） 8) G. Dietze, M. Wicklamyr. I. Bottger, R. Schifmann, Agents Actions, 10, 335(1980). 4
