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1、第三章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,内容提要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应 药物作用 drug action 药理效应 pharmacological effect 兴奋 excitation 抑制 inhibition 选择性 selectivity 局部作用 local actions
2、 全身作用 general action,第一节 药物的基本作用,二、治疗效果 对因治疗 etiological treatment 对症治疗 symptomatic treatment,第一节 药物的基本作用,三、不良反应 1. 副反应 (side reaction) ：治疗剂量 ,轻、可逆。 例: 阿托品 2. 毒性反应 (toxic reaction)：剂量过大或蓄积过多 急性 慢性 特殊毒性 致癌、致畸、致突变 3. 后遗效应 (residual effect) 例: 长期用皮质激素 4.停药反应 (withdrawal reaction)：反跳, 例: 可乐定 5. 过敏反应(all
3、ergic reaction),第二节 药物构效关系和量效关系,一、药物的构效关系 化学结构相似的药物，其作用可能相似或相反，在一定结构改变范围内有规律。 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。 侧链常可影响药物作用。,第二节 药物构效关系和量效关系,二、量-效关系 剂量-效应关系 （dose-effect relationship 量效曲线（ dose-response curve）,E,100,50,EC50,0,10,20,30,最大效应Emax,E(%),100,50,0,logD,0.1,1,10,30,pD2,药物浓度D,第二节 药物剂量与效应关系,二、量效曲线中的
4、特定位点： 最小有效量（minimal effective dose） 最大效应（maximal effect, Emax） 半最大效应浓度（concentration for 50% of maximal effect, EC50） 效价（potency） 效能(efficacy),cmin,第二节 药物剂量与效应关系,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,三、效价强度和效能的比较,药物临床的有效性不依赖于它的效价，而依赖于它的效能和结合相应受体的能力。 例，利尿剂环戊噻嗪和呋噻米,第二节 药物剂量与效应关系,四、剂量概念,第二节 药物剂量与效应关系,五、药物的安全性评价 半数有效量（me
5、dian effective dose, ED50） 半数致死量（median lethal dose, LD50）,第三节 药物与受体,一、受体的概念 受体（receptor） 配体（ligand） 激动药（agonist） 拮抗药（antagonist）,受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质（如神经递质、激素、自身活性物质和药物），首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 依据 药物能改变机体任何功能进行的速度 药物不能创造效应，仅是对机体的功能进行调节。,靶点：受体、离子通道、酶、转运体、结构及信号蛋白等。 受体假说 受体
6、特性：特异性 高亲和力 饱和性 可逆性 配体，第一信使，如神经递质、激素等。,第三节 药物与受体,二、受体的特性 特异性（specificity） 灵敏性（sensitivity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple-variation）,受体与药物的相互作用 亲和力(affinity)： KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD,第三节 药物与受体,第三节 药物与受体,三、受体与药物的相互作用,内在活性(intrinsic activity)：,0 1,药物与受体的亲和力及其内在活性对量
7、效曲线的影响,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 激动药 (agonist)： 0 完全激动药 (full agonist）： =1 部分激动药 (partial agonist）： 1 拮抗药 (antagonist） =0 竞争性拮抗药（competitive antagonist）: 非竞争性拮抗药（ noncompetitive antagonist ）,激动剂：能与生理性受体结合，并模拟内源性信号物的调节作用的药物。 部分激动剂：在受体全部占领时仅能产生较小的反应。 反向激动剂：与激动剂结合相同的受体，逆转受体的固有活性，显示与受体激动剂相反的药理学作用。 拮抗剂：有些药物
8、与受体结合后，没有调节作用，但这种结合可阻断内源性激动剂与受体结合。,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 竞争性拮抗药和激动药合用： Emax不变 量效曲线右移,第三节 药物与受体,四、作用于受体的药物分类 非竞争性拮抗药和激动药合用： Emax下降 量效曲线右移,第三节 药物与受体,五、受体理论的演变 占领学说 修正：内在活性，储备受体 二态模型 解释药物分类 新概念：反向激动药,二态模型 失活态Ri 激活态 Ra DRi DRa,受体的两个功能（配体结合和信号转导）提示受体内存在两个功能区域：配体结合区域和效应器区域。,第三节 药物与受体,六、受体类型 G-蛋白偶联受体 配体门控
9、离子通道受体 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 其他酶类受体,第三节 药物与受体,六、受体类型,第三节 药物与受体,七、细胞内信号转导 第一信使 第二信使 环磷腺苷( cAMP) 环磷鸟苷(cGMP) 肌醇磷脂(phosphatidyl inositol): 肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) 钙离子(calcium ion),第三节 药物与受体,八、受体的调节 受体脱敏 (receptor desensitization) 下调 (down regulation) 受体对连续的或下一个相同浓度的药物反应就降低。 受体增敏 (receptor hypersensitization) 上调 (up r
10、egulation),Factors Affecting Drug Response,第四节 影响药物作用的因素,药物方面的因素 Pharmaceutical Factors,机体方面的因素 Biological Factors,内容提要,教学基本要求,2.1在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 2.2熟悉影响药物效应的因素。,药物方面的因素 Pharmaceutical Factors,1. 药物剂型 2. 药物相互作用 （1）药代动力学药物相互作用： 阿司匹林+香豆素类血浆蛋白结合 出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学药物相互作用： 生理性拮抗和协同 咖啡因+催
11、眠药兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同 阻滞剂+Adr 高血压危象 干扰神经递质的转运 三环类抑制CA再摄取 Adr升压作用,3.剂量与反复用药的影响,剂量 给药时间和次数 反复用药： 耐受性，快速耐受性、交叉耐 受性 抗药性，由病原体产生突变 药物依赖型，躯体和精神依赖型,机体方面的因素 Biological Factors,小儿的药物代谢清除率较高 小儿对药物较敏感 发育阶段，易受药物影响,老年的器官功能降低 对药物敏感性增高,1. 年龄,药物反应和药物代谢酶活性有性别差异,酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应; 女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感
12、,雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍,2. 性别,影响分布容积,影响清除率,3. 体型,降低肾脏血流量/GFR 减少肾排泄,4. 疾病,肾脏疾病：影响 PK,肝脏疾病：影响 PK,肝实质损伤 酶活性降低 肝组织结构紊乱 血流量改变,药理学 效应,安慰剂 绝对效应,非特异性药物作用,非特异性医疗效应,自然恢复,无治疗,安 慰 剂,总 效 应,5. 安慰剂效应,源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响 30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等 30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞等,致敏反应：药物性变态反应 耐受性：机体对药物反应性 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性,6. 遗传因素,
