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1、解热镇痛抗炎药是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PG）合成，具有解热、镇痛和消炎抗风湿作用的药物。由于其特殊抗炎作用，为了与糖皮质激素（甾体）抗炎药区别，又称为非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,第十八章解热镇痛抗炎药与抗痛风药,第一节解热镇痛抗炎药,NSAIDs 的分类,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 吲哚乙酸类 吲哚美辛 邻氨基苯甲酸类 氯芬那酸 芳基烷酸类 布洛芬 其他 吡罗昔康、 塞来昔布,磷脂酶A2 (phospholipase , PLA2),花生四烯酸,环氧酶的两个同工酶（
2、COX-1 与 COX-2）的比较,COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2； 两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性； 最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-1和COX-2的特性,NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示,NSAIDs的抑制 作用,COX-1,COX-2,生理性PGs合成减少,致炎性PGs合成减少,结构酶 生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、 抗炎等作用,不良反应,1解热作用 特点：降低发热者体温，对
3、正常者无 影响（与氯丙嗪不同） 机理：抑制 PG 合成有关。 （PG是致热物质）,解热镇痛抗炎药共同药理作用,2镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。,组 织 损 伤,局部产生致痛物质 PGs、5-HT、 缓激肽、组胺,痛觉感受,PG增敏作用,3抗炎作用 PG 既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制 PG 合成达到抗炎作用。,炎症时,局部血管扩张，血流加速，血流量明显 增加 ，导致红、热； 血管扩张，通透性增大，血液成分局部 渗出导致水肿； 炎症细胞（如白细胞）渗出，释放炎症 介质如PGs、缓激肽、LTs、5-HT、组 胺等，引起
4、疼痛。 产生“红、肿、热、痛”。,炎症的过程,致 炎 剂 扩张血管 增加白细胞趋化性外， 增敏作用 缓激肽、组胺、5-HT和LTs等,PGs在炎症中的作用,炎症局部产生PG,用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 苯胺类（如对乙酰氨基酚）无该作用,药动学 易从胃和小肠上部吸收； 用量少于1g 时，按一级动力学消除; 用量大于1g 时，按零级动力学消除； 服用过多，碳酸氢钠碱化尿液加速排泄,乙酰水杨酸（Acetyl salicylic acid） 阿司匹林（Aspirin）,一、水杨酸类,1解热镇痛 用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、 痛经及感冒发热病人的轻、中度疼痛。 2抗炎抗风湿 大剂量（3
5、-4 g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，是临床首选药之一。,药理作用及临床应用,3抗血栓形成 小剂量（4050mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）,其机理： 小剂量 抑制血小板中的血栓素 A2 合成酶 ，减 少 TXA2 的生成，产生抗血栓作用。 大剂量 抑制血管内皮 PG 合成酶，减少 PGI2 的生成，促进血小板聚集和血栓形成。,作用血小板示意图,膜磷脂,环内过氧化物,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板 聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,(血管) COX (血小板),4其他 长期并规律性服用阿司匹林降低结肠癌风险；最近报道，脑内
6、COX-2 过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用 100mg 对老年痴呆发生有阻遏作用。,作用机制,不良反应 1胃肠道反应 2凝血障碍 3过敏反应 4水杨酸反应 阿司匹林哮喘 6瑞夷 (Reye) 综合征,NSAIDs对脂氧酶的影响,阿司匹林哮喘,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强， 其产物白三烯等作用相应增加。,前列腺素PGs生物合成减少,花生四烯酸 AA,白三烯LTs的生成增多,COX,LOX,NSAIDs制作用,作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死
7、。,对乙酰氨基酚（Acetaminophen） 扑热息痛（Paracetamol）,二、苯胺类,保泰松（Phenylbutazone） 作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱， 不良反应多，已少用。,三、吡唑酮类,Phenylbutazone,吲哚美辛（Indomethacin, 消炎痛） 作用特点：本品 1963 年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。,四、吲哚乙酸类,五、邻
8、氨基苯甲酸酸类,双氯芬酸（diclofenac） 作用特点 可在关节液蓄积，药理作用比阿司匹林强26-50倍，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎等。,六、芳基烷酸类,布洛芬（Ibuprofen） 作用特点 具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。主要用于风湿及类风湿性关节炎。,美洛昔康（Meloxicam） 作用特点：美洛昔康对 COX-2 具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，用于风湿和类风湿关节炎 。 尼美舒利 (Nimesulide) 作用特点：是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制 COX-2 的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和
9、骨关节炎等。,七、其他,2004年9月30日美国默克公司（Merck&Co.Inc.）将宣布撤回其畅销的关节炎药物Vioxx（rofecoxib ），原因是一项试验显示，在服用该药18个月后，患者心脏病发作和中风的风险加大。公司称决定召回这种年销售收入达到 25 亿美元的药物。 Vioxx 于 1999 年上市，是默克公司最畅销产品之一。消息传出后，默克股票本周四收盘重挫12.07美元至 33 美元，跌幅达 26.8%，撤回 Vioxx 对默克是一个沉重打击。 Celebrex (celecoxib) 辉瑞制药有限公司 （Pfizer Inc.）,八、解热镇痛药复方制剂,青藤碱(sinomen
10、ine),从青风藤中提出的生物碱单体，有较强的抗炎镇痛作用及免疫抑制作用。 治疗RA、OA等自身免疫性疾病及器官移植,雷公藤总苷(terygiumwilfordiimultiglycoside，TWM),具有抗炎作用 和免疫抑制作用。 风湿关节炎 、系统性红斑狼疮 、肾脏疾病（肾炎、肾病综合征、肾小球疾病等） 、其他疾病（重症肌无力、皮肌炎、银屑病 等）。,别嘌呤醇 allopurinol 抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成,痛风,丙磺舒 在肾小管竞争性抑制尿酸的再吸收，增加尿酸排出。,嘌呤代谢紊乱高尿酸血症尿酸盐结晶沉积于组织中导致炎症发生,第二节 抗痛风药,次黄嘌呤,尿酸,别嘌呤醇,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇的作用机制,
