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1、一氧化氮生物系统及其药理学作用,周四桂 广东药学院 药理系,1,以前的认识： NO是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂应用于战争。,一氧化氮是什么？,2,现在的认识： NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。,3,一氧化氮（NO）是具有高度反应性的自由基，在体内经NO合酶催化，从L-精氨酸产生。 NO作为细胞信使，介导cGMP生成的增加，发挥生物学作用。,4,一、NO的生物学特性
2、,（一）NO的生成,5,（二）NO的代谢 很快被氧化代谢，半衰期35s，故仅限于局部发挥作用。 代谢产物为硝酸根和亚硝酸根。 NO还可与亚铁血红素和-SH键结合而失活。,6,NOS的生物学特点,分类 内皮型（endothelial NOS，eNOS），又称型NOS、NOS-3，主要存在于血管内皮细胞、血小板、心肌内膜及脑和神经组织中。,扩张血管，保护内皮,7,神经元型（neuronal NOS，nNOS），又称I型NOS、NOSL-1，主要存在于脑、脊髓和外周非肾上腺素非胆碱（NANC）能神经，当相应神经元需要时，催化产生极微量的NO。,神经细胞损伤,8,诱生型NOS （inducible N
3、OS，iNOS），又称型NOS、NOS-2，存在于除神经元外的多种组织中，正常情况下不表达，但在炎症和免疫反应剌激下，iNOS mRNA被诱导表达。,促进炎症反应,9,一氧化氮与1998年 诺贝尔生理/医学奖,诺贝尔（奖）与硝酸甘油？,10,一氧化氮与1998年诺贝尔生理学医学奖,Robert F. Furchgott 佛契哥特,Louis J. Ignarro 伊格纳罗,Ferid Murad 慕拉德,获奖理由：发现NO是心血管系统的重要信号分子,11,评审团表示：“这是首度发现一种气体可在人体中 成为信号分子。”,2005年8月，著名小品演员高秀敏在长春家中去世，死因为突发性心脏病；200
4、6年12月，著名相声艺术大师马季在北京家中突发心脏病去世；2007年6月23日，59岁的相声大师侯耀文心脏病突发，猝然辞世心脏病，已成为威胁现代中老年人的一大健康隐患。,硝酸甘油的两重性,1864年,诺贝尔以三硝酸甘油酯 (硝化甘油)及硅藻士制造出安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱，使他得意创立科学界的最高奖项-诺贝尔奖。 而当时他患有严重的胸痛即心绞痛时，医生让他用含“硝酸甘油”的药，遭到他激烈地反对，因为在实验过程中他发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛！ 他给同事留言：“医生给我开的药竟是硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的讽刺吗？” 其实，这并非是讽刺。科学家在
5、后来的研究中发现：硝酸甘油能舒张血管平滑肌，从而扩张血管。,硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年。 直到1980年代，这一谜团被美国的伊格纳罗博士和其他两位药理学家（慕拉德和佛契哥特）破译硝酸甘油及其他硝酸脂通过释放一氧化氮气体(NO)而舒张血管平滑肌，从而扩张血管。,硝酸甘油为什么能治心脏病？,14,震惊世界的应用诺贝尔技术 一氧化氮（NO）造就诺贝尔旋风,3位科学家的论文发表后，一氧化氮(NO)的旋风袭卷未来的预防医学，造福人类于心脑血管及神经系统的多种疾病新一代的健康利器。 1980年以来，关于一氧化氮(NO)，已出现超越10000份以上的研究论文。
6、1992年，一氧化氮(NO)被美国科学杂志推举为“本年度明星分子”。,15,一氧化氮生理功能的发现过程,自七十年代起，美国弗吉尼亚大学的慕拉德教授及合作者系统研究了硝酸甘油及其它具有扩张血管活性的有机硝酸酯的药理作用。 发现这类有机硝酸酯具有一个共同点： 在体内都能代谢为一氧化氮； 都能使组织内cGMP、cAMP等第二信使的浓度升高； NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子？ 但当时这一推测缺乏直接的实验证据。,16,与此同时，纽约州立大学的佛契哥特教授在研究Ach等物质对血管的影响时发现在相近的实验条件下，同一种物质有时使血管扩张，有时对血管没有明显的作用，有时甚至使血管收缩。 佛契哥特
7、及合作者对此作了深入地研究，他们在1980年发现ACh对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关：Ach仅能引起内皮细胞完整的血管扩张。,EC-dependent?,17,Endothelium-derived relaxing factor NO 内皮衍生舒张因子一氧化氮（NO）,18,EDRF (endotheliumderived relaxing factor),由此佛契哥特推测内皮细胞在Ach的作用下产生了一种新的信使分子，这种信使分子作用于平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，从而扩张血管，佛契哥特将这种未知的信使分子命名为内皮衍生舒张因子(endotheliumderived relax
8、ing factor, EDRF)。,19,长期研究亚硝基化合物药理作用的伊格纳罗教授与佛契哥特教授合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现EDRF与NO及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)、增加组织中的cGMP水平。 伊格纳罗教授与佛契哥特教授在1986年作出了大胆的推测：EDRF是NO或与NO密切相关的某种(某类)化合物。 这篇摘要立即在药理学界引起了轰动，随后(1987年)英国科学家Salvador Moncada(蒙卡达)及其合作者通过实验证明EDRF就是NO。,20,GC-cGMP-PK
9、G信号途径,21,22,23,24,25,NO系统图解,Schematic representation of the influences of NO/cGMP/PKG on Ang IImediated smooth muscle constriction.,27,阴茎勃起生理,大脑或阴茎局部接受性刺激下丘脑/骶髓低级中枢发出冲动传至阴茎海绵体副交感神经末梢及VEC合成释放NO进入SMC激活鸟苷酸环化酶cGMP激活PKG作用于钙离子通道胞内Ca2平滑肌细胞舒张,一氧化氮：里程碑式的奇迹 勃起功能障碍和一氧化氮（一）,大多数患者阳痿的原因是器质性的而不是心理性的病因常常是血管问题。,28,一
10、氧化氮：里程碑式的奇迹 勃起功能障碍和一氧化氮（二）,多么令人振奋！ “我是一名34岁男性，患有轻度勃起功能障碍。为了预防心脏病，我开始一氧化氮疗法。不久，我发现我的性生活改善了。在促一氧化氮治疗后3周，我的勃起功能明显改善，4个月后已经完全正常。在预防心脏病的同时还出现了这么惊人的结果，真令人惊奇！” Jerry, 34, Atlantic City,29,30,阴茎海绵体平滑肌内的cGMP由5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type5, PDE5)降解，而此作用可被药物西地那非（万艾可）特异性地抑制，从而防止NO引发的细胞内cGMP信号快速消失，维持海绵体平滑肌细胞舒张、
11、增加血流量。,31,cGMP的合成和降解,GTP,GC,cGMP,PDE5,Ca2+ /Mg2+,5- GMP,PPi,H2O,PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板中,以cGMP 为特异性底物。,32,-,33,西地那非 (Sildenafil),一氧化氮对机体生理的作用,34,1. 维持血管平滑肌紧张度,3.控制血管有关的血流动力学特性,2.调节离子通道开放,4.抑制心肌收缩力,5.对心肌细胞凋亡的调控,6. 抑制血小板聚集和粘附,7. 抑制血细胞黏附,8. 调节血管平滑肌细胞增生,9. 促进血管增生,10. 清除氧自由基,35,NO产生不足会影响心血管系统的正常功能，但另一方面，过量的
12、NO又会导致心脏损伤。 在心肌缺氧条件下，eNOS水平代偿性地增加，从而增加NO的产生，NO继而松弛血管，改善心脏供血； 但同时NO又与IRI过程中生成的超氧阴离子自由基协同损伤心肌。 在这一病理生理条件下，NO呈现出典型的“双刃剑”效应，既具有保护作用，又能引起损伤。,36,NO的生理及病理作用仍然有许多问题有待更加深入地研究。进一步研究NO的生理功能及病理作用，必将使人类加深对许多生理现象以及疾病本质的了解，并为设计、合成治疗有关疾病的新药指明方向。,magic gas molecule!,NO-,37,NO供体的临床应用前景,NO供体是指具有能释放NO的不同结构的化合物。 NO对心血管系
13、统及神经系统的作用，具有广泛的医用价值及开发前景。由于NO在体内半衰期极短，仅数秒钟，一般仅起局部作用；而且，吸入NO给药的途径不方便。故开发有临床实用价值的NO供体，既可作为一种NO体内的运输形式，又可作为一种贮存形式，明显延长半衰期。现已有几类不同结构的NO供体用于临床，在治疗多种疾病中起重要作用。,硝普钠,脉导敏,S-亚硝基谷光甘肽：用于临床防止惊厥以及 阻止血小板凝集。,硝酸甘油，硝酸异山梨酯，亚硝酸异戊酯,一氧化氮供体药物的研究进展与应用前景,抗增生 抗血小板聚集 参与免疫调节 IRI中扮演重要角色 NO供体药物在心血管疾病、阳痿和妊高征的治疗中占重要地位,并可望成为急性胰腺炎和白血
14、病的治疗药物之一。,40,环氧酶(COX)为前列腺素合成酶 COX-1：结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，有调节血小板功能，保护胃粘膜,调节肾血流量分布等作用 COX-2：诱导型，各种理化和生物致病因子可以诱导炎症反应细胞COX2表达，增加PGs合成,41,42,研究表明, NO 供体(即拥有释放NO 能力的分子或基团)与NSA ID 偶联生成的一氧化氮供体非甾体类抗炎药(NO-NSA ID )具有降低NSA ID 的不良反应(如胃肠道及心血管不良反应)和增加NSA ID 疗效(镇痛、抗炎作用增强) 的特点。 在胃肠道易受NSA IDs损伤的部位释放NO, 从而保护胃肠道粘膜。,NO 供
15、体型非甾体抗炎药 (NO-NSAIDs),NO-NSAIDs的开发是NSAIDs的重大进展。,43,一氧化氮供体药物,NCx-401，化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝基氧甲基)苯酯，系法国NicOx公司研发的一氧化氮供体药物，可用于预防和治疗周围动脉闭塞性疾病(PADO)，已完成II期临床研究。 本品对COX的抑制作用与阿司匹林相似，但无后 者的胃肠道不良反应。 能显著增强糖尿病患者对胰岛素的敏感程度，可作为胰岛素增敏剂，此适应证也正进行期临床。 最近的研究表明本品还具有抗肿瘤作用。,44,NO-萘普生( HCT3012, 又名AZD3582,) 已进入III期 NO-阿司匹林( NCX4016)处于II / III期 NO-扑热息痛( NCX701)进入II期 NO-氟比洛芬( HCT1026) , NO-布洛芬药已在I期 NO-酮基布洛芬和NO-双氯芬酸等即将进入临床研究,45,
