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1、细菌耐药性变异与抗菌药物临床应用研究进展,一 前言,据美国调查医院感染的结果表明：每年约有510的病人获得医院感染，为此需多花费100亿美元。 医院感染发生的主要原因之一，抗菌药物使用的频率增高，使耐药菌株产生。 60年前从病人分离出的细菌并无耐药基因，而目前，有时针对同一类抗菌药物的基因可达100余种。 耐药细菌可以主要在医院内流行，造成医院内感染，如MRSA、MRSCN、多重耐药的革兰氏阴性杆菌、肠球菌等，亦可以主要在院外，在社区内发生，如肺炎球菌、淋球菌、伤寒杆菌等。,主要耐药菌株,近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现： 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（
2、MRCNS）引起感染增多； 出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染； 耐青霉素肺炎球菌（PRP） 产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药菌株。 产生AmpC酶的耐药株菌 多重耐药的革兰氏阴性杆菌（绿脓、不动杆菌）,二 耐甲氧西林的葡萄球菌：,1961年英国首次报道MRSA后，世界各国大多数地区均有许多报道，90年代后，全世界各地MRSA、MRSCN的检出率超过50。 耐药机制：细菌染色体存在MecA基因，由它编码PBP2（PBP2a），PBP2可以替代四种PBPS的功能，而PBP2对所有重要的-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。同时，甲氧西林耐药性的表达调控基因（mecRI、 mecI ）及其辅助基因（
3、femA、femB、femC、femD），这些基因与Meca基因协同就使得MRSA对-内酰胺类具有更高度耐药性。 MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌同时产生氨基糖甙钝化酶。,临床意义,对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复合剂报告为耐药。 治疗 轻度感染：根据药敏试验结果选择，常用药物如利福平、复方新若明、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素 严重感染：糖肽类抗生素，如万古霉素。,三 肠球菌,据统计资料表明，肠球菌引起的院内感染占10，泌尿系感染占16，手术伤口占感染占12，血液感染占9，并且还在不断增长。 目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨
4、基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。,青霉素耐药机制,1. PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。 2. 产生过量的PBP5和合成大量-内酰胺酶，对-内酰胺类抗生素产生获得性耐药。,氨基糖苷类抗生素耐药,耐药机制： 1. 由于肠球菌产生氨基糖苷钝化酶APH(2)-AAC(6)，对氨基糖苷类抗生素修饰灭活的缘故。 2. 对高剂量庆大霉素耐药，提示氨基糖苷类抗生素与青霉素类抗生素协同无效。,万古霉素耐药的机制,基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近来文献报道还存在VanE。 VRE的细胞壁肽糖前体末端由D丙氨酸D丙氨酸改变为D丙氨酸D乳酸盐，万古霉
5、素不能与之相结合，因此，其不能抑制VRE的细胞壁合成而表现为耐药。,临床意义与治疗,对某些抗生素固有耐药，如头孢菌素、复方新若明、氯洁霉素等。 中轻度感染，对青霉素或氨苄青霉素有一定敏感度，可用大剂量青霉素或氨苄青霉素联合氨基糖苷类抗生素治疗。 重症感染，选用万古霉素或替考拉宁，或二者之一联合氨基糖苷类抗生素。,四 耐青霉素的肺炎链球菌,主要为社区感染获得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌 之一。1963年巴西首次报道耐青霉素的肺炎链球菌。 PRP目前增加也十分迅速，各国报告，分别已占肺炎球菌的20%50%。 我国北京、上海地区报道:北京2237 上海：30.2,耐药机制,PRP株耐
6、药机制：46种PBP发生拼图样改变，PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是-内酰胺类抗生素的致命靶位点，使其与青霉素的亲合力减低 。,临床意义,PRP不仅对青霉素G耐药，而且常常对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、链霉素等药物耐药。 青霉素耐药的肺炎链球菌可用头孢菌素来代替，特别是脑部感染时可用头孢噻肟和头孢曲松。若为多重耐药株，可选用万古霉素。,五 产超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药菌株,主要由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生。 主要由广谱-内酰胺酶某些氨基酸位点发生突变而来。（TEM-1,-2或SHV突变） 能水解三代头孢菌素及单酰胺类抗生素。 ESBLs现有TEM、SHV
7、、CTX酶。 根据Bush分类法属2be。,ESBL菌株流行趋势,产ESBLs菌株在全球传播。不同国家、地区有不同报道。产ESBLs的肺克在美国325，比利时31，韩国23，我国1657，大肠检出率为1735.0。 我院1999年开始ESBLs检测工作。1999年大肠21.5、肺克20.2,2000年:25.2%、26.7%, 2001年：28.8%、31.7%（中国抗生素杂志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。,产ESBLs菌株流行的原因,ESBLs是由质粒介导，在一定条件、范围内细菌可将耐药质粒传递其它细菌。 药物的选择性压力导致ESBLs菌株不断增加。 医护人员通过手或
8、使用器械传播。 患者之间传播。 正常人携带也是造成ESBLs传播和感染的重要因素。,治疗原则,ESBLs质粒常常携带对其它抗生素如庆大、磺胺等多种耐药基因，表现为多重耐药。 首选碳青霉烯类抗生素。 含-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素。 其它药敏试验敏感的抗生素。 头霉素类抗生素。,六产AmpC酶的耐药株菌,AmpC -内酰胺酶是头孢菌素酶，为Bush分类的C组型酶。 主要菌株：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌等。 AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四个基因控制,AmpC酶学特点,AmpC酶可由染色体和/或质粒编码。 正常情况下，阴沟肠杆菌
9、等细菌低水平或不表达AmpC酶。 与三代头孢菌素接触，开始大量表达AmpC酶。 产酶株对-内酰胺类抗生素广泛耐药及含酶抑制剂的-内酰胺类复合剂、头霉素、单酰胺类抗生素。,临床治疗,第四代头孢菌素对AmpC酶是低诱导，对-内酰胺酶低亲和力，对产AmpC酶株有较强的抗菌作用。 碳青霉烯类抗生素。虽然碳青霉烯类抗生素具有诱导产生AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐药率低。 选择非-内酰胺类抗生素如喹诺酮类和氨基糖苷类敏感抗生素。 避免使用三代头孢菌素及含酶抑制剂抗生素。,七 多重耐药的绿脓、不动杆菌,绿脓杆菌耐药机制： 细菌外膜的通透性减少和排出增加 外膜的疏水屏障 孔蛋白（porins)是药物的特
10、殊蛋白水道 *P.A: OprD的减少而耐亚胺培南 生物膜的形成 外排机制,多重耐药的绿脓、不动杆菌,不动杆菌 1.外膜通透性下降 2.青霉素结合蛋白改变 3.产生各种-内酰胺酶 A：TEM1、TEM2 B：AmpC酶 C：OXA-23酶,八 我院临床常见分离病原菌的耐药现状,绿脓杆菌：监测结果表明，治疗绿脓杆菌的最佳抗生素为碳青霉烯类、头孢他啶、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、左旋氧氟沙星、头孢派酮/舒巴坦。 大肠杆菌：ESBLs阴性的敏感率超过90的抗生素有碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、头孢他啶、头孢派酮/舒巴坦。超过80的有头孢噻肟、头孢曲松、氨曲南。ESBLs阳性株
11、敏感率超过80只有碳青霉烯类抗生素。,我院临床常见分离病原菌的耐药现状,肺炎克雷伯氏菌：ESBLs阴性株敏感性较高的抗生素有：碳青霉烯类、头孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等。 阴沟肠杆菌：敏感性高的抗生素为碳青霉烯类抗生素、头孢吡肟、阿米卡星、左氧氟沙星。 嗜麦芽假单胞菌：对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对其敏感性较高的抗生素有左氧氟沙星、复方新若明、多西环素、环丙沙星等。国外有文献报道联合用药成功率较高，如三代头孢菌素联合喹诺酮类抗生素。,我院临床常见分离病原菌的耐药现状,耐甲氧西林的金葡（MRSA）或凝固酶阴性的葡萄球菌（MRSCoN)：未检出耐万古霉素的葡萄球菌，对多西环素、利福平的敏感率在8
12、0左右。对红霉素、环丙沙星、庆大霉素的耐药率超过60。 肠球菌的耐药现状：耐万古霉素的肠球菌在12之间，但对氨基糖苷类高水平耐药超过50，青霉素耐药在40左右，屎肠球菌耐药率要高于粪肠球菌。 鲍曼氏不动杆菌：其检出率、耐药率逐年上升，尤以烧伤病房、老年呼吸道感染患者明显。敏感率高的抗生素有碳青霉烯类、含舒巴坦的抗生素（头孢派酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）。,九 NCCLs临床用药指南,从脑膜炎患者分离的菌株，若对头孢噻肟和头孢曲松为中介，治疗时需要使用最大剂量。 对于苯唑西林耐药的葡萄球菌，青霉素、头孢菌素和其它-内酰胺类抗生素、含酶抑制剂抗生素建议不使用，而不考虑这些药物的体外实验结果。,N
13、CCLs临床用药指南,肠球菌属细菌，头孢菌素、氨基糖苷类（筛选高水平耐药除外）、克林霉素、磺胺在体外实验有活性，但临床无效。对万古霉素耐药的肠球菌，要测氯霉素、红霉素、四环素（多西环素或米诺环素）和利福平的敏感性。 当肠球菌心内膜炎时，要求用大剂量青霉素或氨苄西林或万古霉素或替考拉林联合庆大霉素或氯霉素，以增加杀菌作用。 对沙门氏菌和志贺氏菌属，氨基糖苷类体外实验可能敏感，但临床无效，不应报告敏感。,产ESBL的大肠、肺克对青霉素、头孢菌素、单酰胺类抗生素临床治疗显示耐药性，但体外实验对某些抗生素显示敏感。对所有产ESBL株，青霉素、头孢类、单酰胺类抗生素均应视为耐药。 用任何抗生素长期治疗，
14、绿脓杆菌可以发展耐药性，最初治疗为敏感株在治疗34天内可变为耐药株。重复监测其敏感性十分必要。 粒细胞减少的白血病人或严重感染病人，在感染绿脓杆菌时应联合治疗，可选用大剂量抗假单胞菌的青霉素、头孢他啶联合一种氨基糖苷类药物。,十 新型抗生素,药 药类 使用途径 FDA通过 Daptomycin 脂肽 IV 是 （Cubicin） Gemifloxacin FQ 口服 是 （Factive） Oritancin 糖肽 IV 尚未 Telithromycin 酮脂类 口服 尚未 （Ketek）,Daptomycin (脂肽),体外试验证明对革兰阳性菌及MRSA和VRE有效 作用机制 杀菌型 需要钙
15、离子,Gemifloxacin (格米沙星),对呼吸道病菌有效 肺双, 流感嗜血, 卡他莫拉 , 肺炎支原体,肺炎衣原体, 肺炎军团病菌 通过抑制DNA 旋转酶和拓朴酶IV起作用,Oritavancin (糖肽类),体外有杀菌力 对GPB包括VRE都有效,Telithromycin (特力霉素),对呼吸道病菌有效 肺双, 流感嗜血, 卡他莫拉 , 肺炎支原体,肺炎衣原体, 肺炎军团病菌 对其它耐药（如MLSBR）的GPB也有效，不诱导耐药 对耐红霉素及克拉霉素耐药的肺炎链球菌也有活性，不管其机制如何。,十一 对于耐药问题的临床对策,1.使用抗生素时必须遵循： 避免将抗生素用于单纯的咳嗽和感冒；
16、 避免用抗生素来治疗病毒感染，如病毒性咽炎； 对于健康妇女的非复杂性膀胱炎，抗生素限制使用三天； 限制使用电话开抗生素处方，特殊情况例外；窄谱抗生素可奏效的情况下不用广谱抗生素；抗生素处方应尽可能以细菌培养和药敏的结果为依据；,对于耐药问题的临床对策,在治疗过程中应根据需要修改抗菌治疗方案； 外科预防性使用抗生素，要根据抗生素药理、药代的特点以及目标病原菌的不同，选用合适的抗生素，确定合理的给药时间和给药期间； 使用抗生素治疗细菌感染时，要防止细菌尚未完全清除的情况下过早的停用，亦要避免在没有督察的情况下长时间滥用； 在选用抗生素时要考虑价格/效力比。,对于耐药问题的临床对策 手术预防用药的思考,2.手术预防用药的选择： 了解手术部位常住菌 所选药物的抗菌谱要覆盖该常住菌 所选药物的不良反应小 于切皮前30mi
