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1、ACOG妇产科临床处理指南神经管缺陷神经管缺陷（NTDS）是指先天性的大脑和脊柱的结构异常，这种异常可以单独出现也可与其他畸形同时出现，或者是遗传综合征的一个表现。单独NTDS发生率发生率约为1.4-2/1000次妊娠，是世界上第二常见的先天畸形（心脏畸形占首位）。美国每年大约有4000胎儿受累，这些胎儿中有三分之一被引产或者自然流产。无脑儿占到所有神经管缺陷的半数，这类患者不能存活，80-90%的脊柱裂的患者经治疗后能以不同程度的残疾存活。更重要的是，神经管缺陷是目前很少几类有可能早期预防、广泛进行产前筛查和诊断并且正尝试进行产前治疗的出生缺陷。【背景】胚胎学神经板在妊娠第三周出现，之后形成
2、神经皱褶、在中线融合形成神经管。现有研究表明，动物和人类的神经管闭合可发生在多个之后要融合的部位，缺陷可能是由于某个部位不能闭合或者两个部位不能融合。正常情况下，受孕后第四周末（末次月经后六周）完成神经管闭合，而此时许多人并未意识到自己已经怀孕。病理生理学神经管缺陷可以分为颅脑的脊柱的缺陷（见表1），颅脑缺陷包括头盖骨、头皮和脑组织的形成异常。这些异常，除了轻度脑膨出，都是致死畸形。脊柱裂指神经管尾部异常，包括脊髓、脑脊膜、脊椎的异常，多数情况患者能生存。影响脊柱的神经管缺陷合并脑室扩大，通常是型Arnold-chiari 畸形的结果3,6,7。表1 神经管缺陷的病理生理学神经管缺陷的临床结局
3、由于脑室扩大导致的颅内压升高可经放置脑室-腹腔引流而缓解。多数患脊柱裂和脑室扩大的新生儿需要在出生后1年内接受引流手术，其中至少三分之二在一生中需要多次急诊重复引流手术8,9。 Arnold-chiari的恶化，部分是由于后颅窝小、导致严重甚至致命的神经功能受限进而引起呼吸和吞咽异常，手术缓解后颅窝压力则风险极大。出生后积极治疗，包括生后48小时内手术关闭缺陷。因脊柱裂导致的运动和感觉受限恢复程度可由病变位置预测，部位越高，预后越差。多数在胸椎水平病变的患者仅能依靠轮椅生活，而90%的病变在骶椎水平的患者可以行走。一项随访了101例脑脊膜脊髓膨出儿童的研究发现，有股四头肌功能（L2，L3，L4
4、正常）的85%可独立行走，另8%可家中行走、仅在公共场所使用轮椅。相比之下，那些股四头肌功能缺陷者仅9%偶尔行走。多数脊柱裂患者，即使病变位置低，都会有直肠和膀胱功能受损。泌尿系感染和结石是常见的慢性病，甚至可由脓肿和肾衰导致死亡12。性功能障碍是由于生殖道感觉缺失和勃起和射精困难13。内分泌异常、栓系脊髓、驼背、脊髓空洞症、延髓空洞症可由神经缺陷以及其修复所致。至少三分之一的NTD乳胶严重过敏，接触后会有致命反应3。尽管多数脊柱裂的孩子智商正常，但智力会受影响6。曾有几个学者报道，没有了颅内压升高，脊柱裂孩子的脑室体积和智力没有相关性8,15，但是可能出现由于神经系统感染或者引流不畅导致颅内
5、压升高会引起神经功能减少。一项包含167例脊髓发育不良孩子的研究发现，没有脑积水的平均智商102，有脑积水需要分流手术的平均智商95，做过分流手术并且有过感染的平均智商7315。智力下降也与术中并发症和其他神经外科手术有关。病因独立的NTD是基因易感性和环境因素共同作用的结果16。基因易感性的证据是NTD在某些家庭易发，有了一个NTD孩子的父母生育下一个相同或相似缺陷孩子的分析明显增加（表2）17。然而，仅5%的NTD有阳性家族史，超过90%的无阳性家族史，可能是因为有遗传易感性的个体未暴露于足以使后代缺陷的环境中。因此，多数人直到生出异常的孩子才意识到自己是高危个体。表2 神经管畸形的复发风
6、险只有在妊娠的最初28天，也即神经管形成之时的环境影响才可导致缺陷。与NTD有关的已知因素包括：地域、种族、饮食、致畸原暴露、母亲糖尿病、母亲高体温19-23。NTD高发地区包括不列颠群岛、中国、埃及、印度。某些种族也是高危，比如一项来自加利福尼亚地区5年的人口资料表明，西班牙女性（1.2/1000，95% CI 1.04-1.21），高加索女性（0.96/10000，95% CI 0.89-1.04）是高风险人群，非洲-美洲（0.75/10000，95% CI 0.59-0.91）和亚洲女性（0.75/10000，95% CI 0.60-0.90）是低风险人群。某些种族差异可能反映了地域、饮
7、食以及基因易感性的差别。比如，住在印度的锡客人比住在加拿大的锡客人发病率高两倍17。独立的NTD常与叶酸代谢异常有关，这将在以后讨论。遗传综合征中的NTD更可能是遗传原因而不是叶酸代谢异常，这包括Meckel-gruber, Robert, Jarcho-levin 和HARD综合征，以及13三体，18三体，三倍体。泄殖腔外翻？和骶尾部的畸胎瘤常与脊柱裂同时出现，羊膜带可导致脊柱裂和无脑儿。叶酸的意义对NTD影响最重要的是饮食，特别是叶酸的摄入。早就知道怀NTD的孕妇血浆B12和叶酸水平较低，许多导致NTD的因素比如苯妥英钠、氨蝶呤、卡巴咪嗪都是影响了叶酸代谢。有研究表明妊娠前补充叶酸会降低胎
8、儿NTD的复发26-29。然而，直到1991年医疗研究协会维生素学组发表了一项在七个国家33个中心的大型、前瞻性、随机、双盲的叶酸补充实验后，叶酸的好处才被广泛认可30，一共1817位有过NTD妊娠史的高危女性纳入实验，随机分配到接受叶酸、其他维生素、二者全有、二者全无各个组。结果，从妊娠前到妊娠12周每天4mg叶酸复发风险降低了72%，（OR 0.28,95% CI 0.15-0.53）。医疗研究协会的研究包含的女性仅限于有过NTD妊娠史的，这部分人占到NTD的5%。另有一项双盲的、安慰剂做对照的随机研究发现，受孕前后补充叶酸也降低了NTD的第一次发生率31。这之后在受孕前后补充叶酸预防NT
9、D的发生和复发被许多研究证实32,33。正在研究有关叶酸代谢和NTD关系的基因基础。需要叶酸的最重要的代谢反应是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，有证据表明这一通路与NTD的起源密切相关。有研究表明，曾生育过NTD的双亲其患病后代更有可能携带在编码四氢叶酸还原酶的基因位点突变，比如，在荷兰，14-16%的母亲、10-15%的父亲、13-18%的脊柱裂孩子是四氢叶酸还原酶突变基因的纯合子，正常人群这一发生率仅为5%34-36。这一酶的其他突变具有相似效果36，所以，补充叶酸似乎有可能帮助克服酶的缺陷，并产生更多正常水平的同型半胱氨酸和足够的蛋氨酸21，蛋氨酸因其提供甲基而重要，甲基是基因调节和组织生长和
10、发育的许多代谢反应所必须的。【临床考虑和建议】补充叶酸对于预防NTD有用吗？目前公认叶酸对于预防独立的NTD有益，但必须在孕前至胎儿发育的前4周一直服用。因为神经管在末次月经后一个月已经基本形成，所以，在已知妊娠后开始用叶酸是不够的。尽管生育年龄应建议富含叶酸饮食，但有研究认为食物中叶酸不会升高血浆中叶酸水平，因此建议额外补充叶酸。正在开展包括剂量的特殊建议的研究。1991年，疾病控制和预防中心建议所有有过NTD妊娠史的女性在孕前和孕后第一妊娠阶段口服4mg叶酸。第二年，美国公共健康协会建议所有可能妊娠女性每日口服400 g叶酸，许多协会包括妇产科协会都采纳了这一建议。事实上很少有人例行公事般
11、的补充叶酸，尽管女性怀孕后会补充叶酸，但超过半数的妊娠史非计划的，在这些人知道怀孕前、在补充叶酸前神经管已经形成，所以，大多数人并没有从这一预防建议中获益。从1998年1月，美国食品与药品管理局要求谷物中配方叶酸。由于这一要求，标准饮食的女性平均每日多摄取了200 g叶酸40。尽管谷物配方叶酸增加了全美叶酸摄入，许多权威人士认为目前的配方水平不足以预防NTD。一项对13个发表的研究进行分析后认为：叶酸和NTD预防有剂量反应关系41，西方女性基线叶酸水平大约为5ng/ml（正常范围6-20 ng/ml），这一分析认为每日多摄取200 g叶酸仅能减少20%的NTD41。这一结果正被美国公共健康协会
12、所支持。后者证实，自从谷物配方实施，美国的NTD仅降低了19%42。现在建议生育年龄女性每日补充400 g叶酸。现有数据计算预测对低危女性400 g叶酸的建议可降低36%的NTD，这一研究还发现，目前对高危女性的4 mg建议，能减少82%的NTD，5 mg则能减少85%的NTD41。补充高剂量的因素被认为是风险极小的，即使非常高剂量的叶酸也是无毒的，会很快经尿排泄。曾有人担心补充叶酸会掩盖恶性贫血的症状以及延误治疗，然而，叶酸不会掩盖这一疾病的典型神经病变。目前，12%的恶性贫血仅出现神经病变症状43，补充叶酸后，这一比例增加，但尚无证据表明在患恶性贫血后开始补充叶酸会导致不可逆损害44。小部
13、分服用抗惊厥药物（苯妥英钠、氨蝶呤、卡巴咪嗪）女性的血药浓度低，在服用叶酸期间惊厥频率增加45，因此需要检测血药浓度、增加药量来避免这一并发症。一些复合维生素和多数产前维生素包含400 g叶酸，应该通过增加服用叶酸而不是过多的复合维生素来达到高叶酸水平，特别是，高剂量的维生素A是致畸的，孕期女性每日摄取量不超过5000 IU，这正是一片复合维生素中和含量。哪种NTD不受叶酸影响？仅有有限的证据表明补充叶酸不能降低那些孕末期高血糖、早孕期高体温或者服用丙戊酸女性生育NTD的风险。对高血糖女性的机制尚不明确，可能与抑制了胎儿醣酵解、在胚胎发育或者胚囊转化过程中花生四烯酸或者肌醇的功能缺陷有关23。
14、 尽管产生影响的强度和时间以及作用机制尚不明确，已认定早孕期母亲发热以及桑拿会增加NTD的风险（2.6-6.2倍），早孕期服用丙戊酸女性生育脊柱裂的风险为1-2%，机制与其他抗惊厥药物不同19。非整倍体或者遗传综合征的胎儿出现NTD可能是特征基因异常的结果，不能通过叶酸来预防。母亲血浆AFP检测对预测NTD有用吗？89-100%的NTD胎儿的母体羊水和血中AFP（MSAFP）升高47。许多大型的前瞻性MSAFP筛查研究表明，多数NTD妊娠可被升高的MSAFP发现，通常超过单胎妊娠中位数的2.5倍。因为超过90%的NTD孩子没有家族史和明显的高危因素，作为非整倍体筛查的一部分，MSAFP也可能发
15、现患病胎儿。多数筛查方案致力于发现更多阳性胎儿而不过度增加假阳性率，这需要一个在敏感性和特异性之间的权衡。当筛查阳性界值定在中位数的2.5倍，阳性率在5%或更低，大约诊断出85%的单胎和80%的双胎NTD。假阳性率可通过筛查MSAFP前超声核实孕周、识别多胎和宫内死亡来降低。如何建立NTD诊断？母亲血浆AFP检测是筛查NTD的有效手段，应在妊娠女性中推广，除非她准备做羊水穿刺做染色体异常和基因病的产前诊断。MSAFP是筛查实验，所以有很高的假阳性率，阳性结果中仅有2%患NTD，而且需要进行诊断实验。MSAFP水平高于预计值（通常2-2.5MOM）应该建议进行遗传咨询和诊断实验。已知有高危因素的女性，包括先前妊娠过NTD、阳性家族史、用药、糖尿病或其他危险因素，可直接进行诊断实验。因为这些高危女性不论MSAFP结果如何都将进行诊断实验，MSAFP作为筛查手段意义不大，但对于评估胎儿仍有帮助。对MSAFP结果阳性女性的传统筛查手段是羊水穿刺。如果羊水中AFP升高，则检查是否有乙酰胆碱酯酶。羊水中高AFP同时乙酰胆碱酯酶阳性科考虑诊断NTD。在一项近10000例单胎妊娠14-23周已知妊娠结局的研究发现，羊水中乙酰胆碱酯酶水平检测可发现100%的无脑儿、100%的开放性脊柱裂
