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1、缺血性脑血管病 药物治疗,崔学艳 山东省千佛山医院药学部,教师简介,崔学艳，女，2010年毕业于复旦大学，获硕士学位。 2014年参加卫计委临床药师1年制学员培训，2015年参加卫计委临床药师师资培训2月，主要从事神经内科临床药学相关工作、临床药师学员带教、处方医嘱点评及科研研究等工作。 参与国家级科研课题2项，主持省级课题1项；以第一作者发表中文核心期刊论文6篇；主编、副主编著作各1部。 E-mail：qfscxy,目 录,疾病简介 治疗药物 案例介绍,脑卒中流行病学,我国脑卒中成为居民死亡第一位原因，是生命健康第一杀手。 糖尿病近1亿，高血压2.2亿，血脂异常2亿，超重和肥胖2.4亿，吸烟
2、2.5亿。 我国脑卒中发生率正以每年8.7%的速率上升，发病者约30%死亡，70%的生存者多有偏瘫失语等肢体功能障碍。,脑卒中特点,四高,发病率高,死亡率高,复发率高,致残率高,脑卒中分类,短暂性脑缺血发作（TIA） 缺血性卒中（又称脑梗死） 出血性卒中,脑梗死CT,脑出血CT,脑卒中病理,缺血性脑血管病（ICVD），包括短暂性脑缺血发作（TIA）和缺血性卒中。,高危因素：高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄及遗传等,急性脑卒中早期识别,症状突然发生 一侧肢体（伴或不伴面部）无力、笨拙、沉重或麻木 一侧面部麻木或口角歪斜 说话不清或理解语言困难 双眼向一侧凝视 一侧或双眼视
3、力丧失或模糊 视物旋转或平衡障碍 既往少见的严重头痛、呕吐 上述症状伴意识障碍或抽搐,笑一笑 动一动 说一说,急性脑卒中早期识别,一侧面瘫,一侧或双侧上肢下肢的麻木、无力、瘫痪,短暂性脑缺血发作,病因：动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。 发病机制：主要有颈内动脉系统或椎-基地动脉系统狭窄、微栓塞等，造成局部脑或视网膜缺血，引起短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时，最长不超过24小时，且无责任病灶的证据,短暂性脑缺血发作,好发于中老年人，多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。 起病突然，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状。
4、 持续时间最长不超过24小时，不遗留后遗症。 TIA常反复发作，每次发作表现相似。,短暂性脑缺血发作,临床表现 取决于受累血管的分布，症状多样。,短暂性脑缺血发作,抗血小板： TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90天。 危险因素控制：TIA危险因素有高血压、血脂异常、糖代谢紊乱、肥胖、代谢综合征、缺乏体力活动、营养不均、睡眠呼吸暂停、吸烟、饮酒等。 其他：扩容、改善循环,存在低灌注，晶体液（如生理盐水和等张的复方氯化钠注射液）和胶体液（如白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐和血浆等）,缺血性卒中（脑梗死）,各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性
5、坏死，而出现相应神经功能缺损的一类综合症,是卒中最常见类型，约占70%-80%,缺血性卒中（脑梗死）,动脉粥样硬化性脑梗死多见于中老年人，动脉炎性脑梗死以中青年多见 常在安静或睡眠中发病 局灶性体征多在发病后10余小时或1-2日达到高峰 临床表现取决于梗死灶的大小和部位 基底动脉血栓或大面积脑梗死，可出现意识障碍,缺血性卒中（脑梗死）,溶栓治疗 发病4.5h内给予rtPA溶栓，6h内可给予尿激酶溶栓 抗血小板治疗 阿司匹林（维持量100mg/d）或氯吡格雷（维持量75mg/d） 抗凝治疗 低分子肝素或华法林 脱水降颅压 甘露醇注射液、甘油果糖注射液,脑水肿脑疝,超早期治疗,缺血性卒中（脑梗死）
6、,改善循环 脑血管扩张药及活血化瘀药物，如长春西汀、前列地尔等，改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，可以改善脑梗死症状。 神经保护 理论上，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物（神经保护）可保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，如依达拉奉、奥拉西坦、单唾液酸神经节苷酯等。,缺血性卒中（脑梗死）,一般处理 血压：24h内维持较高血压，只有当SBP200mmHg或DBP 110mmHg，可予以降压（静脉用拉贝洛尔或尼卡地平等）；数天后恢复降压治疗 血糖：7.7-10mmol/L 血脂：他汀降脂治疗 营养支持：不能正常经口进食者可鼻饲（肠内营养液）,治疗药物,抗血小板药物 抗凝药物 神经营养药
7、物 脑血管扩张及活血化瘀药,抗血小板药物,作用机制,阿司匹林,替罗非班,西洛他唑,抗血小板药物,分类,阿司匹林肠溶片,阿司匹林通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。 血小板内不能合成新的环氧酶，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是永久性的。 也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（7-10天）都是不可逆的。,阿司匹林肠溶片,阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（50-150mg/d）和/或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。 常用预防剂量：100mg/d,肠溶片应饭前用适量水送服,
8、阿司匹林肠溶片,肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解出来，而只有在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。 进食后（餐后）服用 一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解， 另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。 因此，阿司匹林肠溶片在餐前服用，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。,阿司匹林肠溶片,不良反应：胃肠道不适，出血，哮喘等 禁忌症 水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘
9、的历史； 活动性消化性溃疡； 出血体质； 严重的心、肝、肾功能衰竭； 与氨甲蝶呤（剂量为15mg/周或更多）合用； 妊娠的最后三个月。,ADP受体拮抗剂,共价修饰血小板P2Y（ADP）受体（也称为P2Y12）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用 临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件 P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案 药物：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,ADP受体拮抗剂,注：P母体药物，M活性代谢物,氯吡格雷片,P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心脑血管病抗栓治疗方案。 氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂
10、，是一个前体药物，必需经过肝脏CYP450酶氧化代谢后成为活性形式,氯吡格雷片,通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物后产生药理效应。 个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。,FDA已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测,氯吡格雷片,常用维持量：75mg/d，食物不影响氯吡格雷的吸收 漏服：12h内立即补服常规量；超过12h，不补服，下次服标准剂量 不良反应：出血、胃肠道反应、皮疹、血常规异常等 禁忌症：活动性病理性出血，如消化
11、性溃疡或颅内出血 注意事项：肾功能不全不需调整剂量，术前5天停用 药物相互作用：CYP2C19抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑等）,氯吡格雷与PPI,CYP2C19抑制剂中，PPI中效果由强至弱排序依次为: 奥美拉唑 兰索拉唑 埃索美拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑( 最弱),替格瑞洛,替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。 第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。 因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2次。 替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。,替格瑞洛,
12、适应症：急性冠脉综合症患者，包括接受药物治疗和经皮冠脉介入（PCI）治疗的患者 用法用量： 单次负荷量180mg，维持量90mg，bid 可饭前或饭后服用 如果漏服一剂，在下次服用时服用常规剂量90mg,替格瑞洛,特殊人群：老年、肾功能损害和轻度肝功能损害者无需调整剂量 不良反应：出血、呼吸困难、缓慢性心律失常、治疗期内肌酐和尿酸升高等 禁忌症：活动性病理性出血、颅内出血病史者、中-重度肝脏损害者；禁止与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素、利托那韦等）联用,替罗非班,一种非肽类的血小板糖蛋白b/a受体的可逆性拮抗剂 b/a受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体 阻止纤维蛋白原与
13、糖蛋白b/a结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集,替罗非班,替罗非班主要以原形从尿路及胆道排出 半衰期1.4-2.2h，抗血小板作用能持续48h 年龄65岁老年患者，血浆清除率降低19-26% 轻中度肝功能不全病人清除率与健康人无明显差异 血浆肌酐清除率30ml/min的病人，替罗非班血浆清除率降低到有临床意义的程度 替罗非班可以通过血液透析清除,替罗非班,不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞： 与肝素联用由同一静脉输注 起始30分钟滴注速率为0.4g/kg/min 继续以0.1g/kg/min的速率维持滴注。 与肝素联用滴注一般至少持续48小时，并可达108小时,替罗非班,血管成形术/动脉内斑
14、块切除术： 应与肝素联用由静脉输注，起始推注剂量为10g/kg，在3分钟内推注完毕， 后以0.15g/kg/min的速率维持滴注。 维持量滴注应持续36小时。 对于严重肾功能不全的病人(肌酐清除率小于30ml/min)，剂量应减少50,替罗非班,不良反应： 最常见是出血、恶心、发热、头痛。 上市后有严重血小板减少症可伴有寒战、轻度发热或出血、严重变应性反应报道包括过敏反应。 禁忌症： 活动性颅内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者及使用替罗非班出现血小板减少的患者。,双嘧达莫,血小板磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制cAMP降解来降低血小板的聚集能力，自身还有较弱的抗血小板作用 常与华
15、法林或阿司匹林联合给药 还有扩张血管的特性，如果冠心病患者服用，由于能强烈地扩张冠状小动脉，会引起冠脉窃血现象，可能会诱发心绞痛,双嘧达莫,药代： 口服吸收不完全，餐前口服 终末半衰期为1012h 在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄 适应症：用于抗血小板聚集，预防血栓形成 用法用量：一次25-50mg，一日3次，饭前服 不良反应：常见有头晕、头痛、呕吐等，轻而短暂，长期服用可消失,西洛他唑,磷酸二酯酶3型抑制剂，有抗血小板凝集和舒血管活性 主要用于治疗外周血管病，也可作为缺血性心脏病和其他动脉粥样硬化疾病的辅助药物 口服后即被吸收。经肝脏CYP3A4和CYP2C19代谢为活性和非活性代
16、谢产物，这些产物主要经尿排泄，活性代谢物半衰期为1113h。 疗效可于24周内显现，但可能长达12周后才显效,西洛他唑,口服0.1g，1天2次，需要餐前30min或餐后2h服用 不良反应： 严重：充血性心衰、心肌梗塞、心绞痛；出血；全血细胞减少、粒细胞缺乏；间质性肺炎；肝功能障碍 禁忌：出血患者，充血性心衰患者,抗凝药物,肝素和低分子肝素 香豆素类：华法林 选择性a抑制剂：利伐沙班、磺达肝癸钠 凝血酶直接抑制剂：达比加群、阿加曲班,低分子肝素、 利伐沙班,凝血级联 反应： 外源性在 损伤部位 启动，内外 源性都汇集 在因子的 活化,达比加群、 阿加曲班,肝素,肝素和低分子肝素,肝素是储存在肥大细胞分泌颗粒中的硫酸粘多糖 多聚肝素（普通肝素）：分子量在5-30kD 低分子肝素：分子量在1-5kD,肝素与低分子肝素,大于18个糖单位才能与a结合,25%-50%大于18个糖单位,低分子肝素优势,低分子肝素与肝素相比有以下优势： 皮下注射生物利用度高，量效关系明确，抗凝效应易于预测； 血浆半衰期较长，具有快速而持续的抗血栓形成作用；引
