癌症发生的遗传分析.

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1、癌症发生的遗传分析,癌症发生的遗传分析,一、肿瘤发生中的遗传现象 当今人类社会中，癌症和心血管病已成为严重威胁人类健康的两大病魔，全世界每年约有万人死于癌症 对于癌症病因的研究，现已知有许多环境因素是致癌因子，可能在一定条件下诱发肿瘤例如电离辐射和紫外线可能诱发白血病和皮肤癌；芳香烃类化合物（例如苯并芘）可能诱发皮肤癌等；亚硝胺可能诱发肝癌、食道癌、鼻咽癌；黄曲霉素可以诱发肝癌；另外也知道某些病毒可以引起人类和动物的肿瘤。 由于对这些物理、化学和生物的致癌因素的认识，所以社会舆论中有一种流行观念：认为癌症是现代人类社会的“文明病”，是因为工业化带来了环境污染以及生态平衡破坏的恶果。 当然这种流

2、行观念强调了人类环境条件恶化对癌症增多的影响。虽有一些道理，但并不全面。,肿瘤生物学的研究表明，癌症在人类历史早期阶段就有发生，同时肿瘤的发生是环境和遗传因素共同决定的，环境中的致癌因子只有通过改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变成癌细胞。 20世纪80年代,德国人类学家曾对7000年前的一座石器时代古墓进行考古研究,在出土的80具人体骨骼残骸中发现约1/5的尸体上留有患恶性肿瘤的痕迹,从这些痕迹部位判断其中有乳腺癌、肺癌和前列腺癌。德国学者们估计，这可能是当时集中埋葬重病死亡者的墓地，因此这座古墓中的癌症患者人数较多。 由此可见，癌症的发生已由来已久。 但是，环境的污染等增加了癌症的发

3、病率.,此外，我们还可以从以下种种现象种观察到遗传因素对肿瘤发生的影响。 肿瘤发生的家族聚集现象。 肿瘤发病率在种族间的差异。 遗传性肿瘤和肿瘤的遗传易患性。,肿瘤是基因的疾病，凡是肿瘤，都与基因组的变异有关。 但是，与基因组有关的疾病并不一定都是遗传的。 肿瘤有遗传性的，也有非遗传性的(散发性的)。 人类肿瘤多是散发性的，与生存环境有重要的相关作用。,遗传性肿瘤特征,肿瘤遗传病的流行性 肿瘤种类的种族差异,种 族 肿瘤类型 中 国 鼻咽癌 日 本 松果体癌 犹太人 白血病 黑 人 骨髓瘤 印第安人 胆道癌 阿拉伯人 皮肤癌,肿瘤年龄的地区和种族差异,地 区 肿瘤类型 发病年龄 美国白人 白血

4、病 4岁高峰 中国东北 鼻咽癌 14岁以下4.89% 中国广东 鼻咽癌 14岁以下0.11%,肿瘤家族集聚,癌家族：具有较多成员发生肿瘤的家族。 G家族 1895年1976年842名成员中95名患癌。 特征： 发病率高；发病高峰4050岁；男女比例相等（男多是胃癌，肠腺癌；女多是子宫癌）；垂直传递，72患者双亲之一患癌。符合常染色体显性遗传方式。 家族性癌：在一个家族内多个成员出现的同一种癌。例如：结肠癌，1215有家族史。 特征：患者一级亲属发病风险比一般高3倍。若发病年龄早和双侧性肿瘤，发病风险高30倍。,American actress Angelina Jolie revealed t

5、hat she has undergone a preventive double mastectomy after knowing she carried the BRCA1 gene that would greatly increase her risk of breast cancer and ovarian cancer.,常见的遗传性肿瘤,视网膜母细胞瘤 发病率1/2-3万出生儿。遗传性占3545。 发病时期早，1014个月发病。双侧患者后代50发病，单侧患者后代5发病。 Rb基因定位于13q14。 神经母细胞瘤 发病率1/10000,源于神经嵴，原位常见有肾上腺髓质神经母细胞结节

6、。,一张照片救了眼癌宝宝,白血病,急性非淋巴白血病(ANLL) 急性粒细胞白血病(AML,未分化细胞90%) 急性早幼粒细胞白血病(APL) 急性粒单核细胞白血病(AMMoL) 急性单核细胞白血病(AMoL) 急性淋巴白血病(ALL)一型，二型，三型 急性T细胞白血病 急性B细胞白血病 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 慢性单核细胞白血病,癌基因,控制细胞生长和分裂的正常基因的突变形式 能在体外引起细胞转化，在体内诱发肿瘤 癌基因(oncogene) V-oncogene C-oncogene,二、癌基因和肿瘤抑制基因,（1）病毒癌基因和原癌基因,1976年，Bishop从Rous病毒中分

7、离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。 病毒癌基因（v-onc）对病毒本身的生长、增殖是非必需的 以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因（c-onc） 。 病毒癌基因源于细胞癌基因。,图 v-src 来自c-src示意图,原癌基因,Protooncogene:是人或动物细胞中一类固有的正常基因，是细胞正常生长、分化所必需的基因，他们编码的蛋白质产物，参与细胞生命活动中最基本的生化过程。 细胞内的原癌基因高度保守，从酵母到人都存在，这些基因与细胞生长，增殖，分化有关，并受到精细和严格的控制。 原癌基因具有的生物学功能： 生长因子；生长因子受体；

8、参与信号传导的蛋白激酶；核内蛋白等。,但是：原癌基因的表达,在时空上发生紊乱，不再具有细胞周期特性 或出现过度表达 产物的质和量发生改变 细胞癌变和肿瘤,（2）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑（抗）癌基因 (anti-oncogene),存在和表达使细胞不发生癌变和机体不产生恶性肿瘤。 以参与细胞周期调控的形式，对正常细胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。 持家基因 细胞生长抑制基因 诱导细胞分化的基因 癌基因产物拮抗物的编码基因 例如：RB基因，P53基因,抑癌基因的功能,1、诱导终末分化 2、维持基因稳定 3、触发衰老，诱导细胞程序性死亡。 4、调节细胞

9、生长 5、抑制蛋白酶活性 6、改变DNA甲基化酶活性 7、调节组织相容性抗原 8、调节血管形成 9、促进细胞间联系,负性生长因素的信息传导 调节基因,抑癌基因的发现,1968年 Harris 肿瘤细胞 X 正常细胞 正常细胞动物正常 染色体丢失 肿瘤细胞,正常细胞的基因组内广泛存在着抑制肿瘤形成的基因,所谓“癌基因”、“抑癌基因”是在癌瘤研究过程中命名的。 事实上，细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能，除了癌瘤以外，它们在多种疾病过程中也发挥重要作用。,原癌基因与抑癌基因的差异 特点 protooncogene anti-oncogene 基因属性 正调控（cel

10、l增殖基因） 负调控（组织分化基因） 致癌方式 激活，异常表达 基因丢失或失活 诱发机理 突变或易位 突变或缺失 致癌机理 显性 隐性 突变细胞类型 体细胞 体细胞，生殖细胞 肿瘤类型 白血病，淋巴瘤 实体瘤,癌变： 某些原癌基因被激活而过度表达； 不同原因所导致的抑癌基因失活而丧失了“管家”功能。,癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）,三、致癌机制,原癌基因激活 点突变 病毒插入 基因重排：染色体易位(基因重排，融合基因) 基因扩增 抑癌基因失活,原癌基因致癌机制(例：点突变),原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞信号传导中起

11、着开关作用的蛋白，当ras gene 突变时，ras 蛋白一直处于开的状态，细胞生长。 ras proto-oncogene 1 12 61 189 gly gln arg ( G C), k-ras oncogene,致癌病毒,病毒 核酸结构 癌基因 乳多空病毒 环状双链DNA T抗原基因 腺病毒 线状双链DNA E1A，E1B 疱疹病毒 线状双链DNA EB序列 反转录病毒 单链RNA ras, src等,RNA致癌病毒 快速致癌病毒 Rous病毒：鸡肉瘤病毒，1911年Rous发现。 分离到的Rous病毒感染动物，数周内导致肿瘤。病毒带有癌基因。基因组结构： R U5 gag pol e

12、nv v-onc U3 R U3 R U5 gag pol env v-onc U3 R U5 LTR LTR 插入基因组,fig,慢性致癌病毒 本身不携带癌基因，致癌作用是整合在基因组的的原癌基因或相关基因邻近部位，导致癌基因表达的改变；或是插入基因组内，形成融合基因。,染色体易位 染色体易位产生融合基因，或启动了原癌基因，使得细胞发生转化。 T(9;22) (q34.1;q11.21), Ph 染色体 慢性粒细胞白血病CML chr 22 chr 9 5 bcr 3 5 c-abl 3 5 bcr/ c-abl 3 8.5kb, 融合蛋白，210KD 影响了造血干细胞的分化。导致白血病。,

13、Burkitt 淋巴瘤(BL),8q24;14q32 t(8;14)(q24;q32) c-myc ; Ig 基因重排，myc基因5端调控序列丢失，myc基因激活，转录水平增高。,8q24;14q32 t(8;14)(q24;q32),急性早幼粒细胞白血病(APL) 占急性非淋巴白血病(ANLL)的15, t(15;17)(q21;q12) 15号染色体q21位置有bcr癌基因， 17号染色体q12位置有维甲酸受体基因ara， 形成bcr/ara融合基因，融合蛋白阻断造血 干细胞分化，导致白血病。,基因扩增,Nmyc , c-onc 在细胞中copy少，正常细胞 大量扩增copy癌细胞。,RB

14、基因,首先发现的肿瘤抑制基因 视网膜母细胞瘤 发现RB基因缺失呈杂合体时，细胞是正常的，缺失纯合体时细胞转化。显示该基因是纯合隐性致癌。RB纯合缺失后致癌表明RB基因存在时对肿瘤细胞有抑制作用，因此RB是肿瘤抑制基因。 del(13) (q14),抑癌基因的失活,Rb基因 Rb(retinoblastoma gene,Rb)是第一个被克隆的抑癌基因。1971年Knudson系统地研究了有明显显性遗传的儿童视网膜母细胞瘤，提出了著名的肿瘤“两次突变”的假说，认为在有遗传倾向的病人体内所有干细胞及体细胞都存在一种突变，在此基础的发育过程中任一视网膜母细胞再出现第二次突变，即可导致肿瘤发生。Rb基因

15、是源于父母双方的两个视网膜母细胞瘤相关的等位基因,1988年，Huang等用逆转录病毒感染的方法将RB基因导入视网膜母细胞瘤WERI-Rb27,发现RB基因可完全抑制WERI-Rb27细胞在裸鼠体内的致癌性。应用同样的方法导入前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌，结果RB基因都可不同程度地抑制癌细胞在裸鼠体内的致癌性。这些结果为RB基因的抗癌性提供了直接的证据。,RB基因可以完全抑制视网膜母细胞瘤的致瘤性，表明RB基因功能失活是视网膜母细胞瘤发生的重要机制。 而RB基因只能部分抑制前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌的致瘤性，说明RB基因失活在这些肿瘤的发生、发展中起着一定作用，这些肿瘤的发生还存在其他基因的改变。,RB基因结构 RB结构： RB基因比较大，位于人13号染色体q14，全长约200kb，含27个外显子，26个内含子，由4757个核苷酸组成，3端有AATAA加尾信号序列和polyA，转录产物为4.7kb mRNA,可编码928个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为