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1、二硫化钛纳米片材料用于光声成像指导下的肿瘤光热治疗研究二硫化钛纳米片材料用于光声成像指导下的肿瘤光热治疗 第一章中文摘要最近，有着不寻常物理化学性质的二维纳米材料在材料科学与工程领域被广泛的研究。石墨烯是一种由碳原子组成呈蜂巢晶格的二维层状材料，显示出特殊的电子，光学，热力学，和机械性能。作为一种石墨烯类似物，过渡族金属二维硫化物如MoS2, MoSe2, WS2, WSe2和Bi2Se3，都是由六边形的金属原子夹在两层硫族元素之间组成三明治结构。近些年这些过渡金属二维硫化物已经发展成为材料科学领域的明星材料，并在包括纳米医药在内的诸多领域有着潜在的应用。二硫化钛是一种典型的过渡族金属二维硫化
2、物材料，其在电子器件领域或作为一种储氢材料在最近被广泛研究。在此篇工作中，我们用自下而上的液相合成方法合成了二硫化钛纳米片，然后用聚乙二醇（PEG）修饰，在各种生理溶液中获得很好的稳定性，以及在体外没有明显的毒性。由于在近红外区有很强的吸收，TiS2-PEG能够被用作光声成像的造影剂。在对携带肿瘤的小鼠进行全身给药后发现材料能够在肿瘤部位实现很高的富集。然后我们将TiS2-PEG纳米片用于体内肿瘤光热治疗，在尾静脉注射纳米材料以及外加近红外激光照射的情况下能够实现肿瘤的完全消融。我们的工作表明，在经过良好的表面修饰后，TiS2纳米片能够作为一种新的光热制剂用于成像指导下的肿瘤治疗。关键词：二硫
3、化钛 光声成像 光热治疗Two-Dimensional TiS2 Nanosheets for in vivo Photoacoustic Imaging and Photothermal Cancer TherapyAbstractRecently, two-dimensional (2D) nanomaterials with unusual physical and chemical properties have been extensively explored in materials science and engineering. Graphene, a 2D single l
4、ayer of carbon atoms of honeycomb lattice structure, as a typical example, has shown exceptional electronic, optical, thermal, and mechanical properties. As the analogues of graphene, transition-metal dichalcogenides (TMDCs) such as MoS2, MoSe2, WS2, WSe2 and Bi2Se3, consisting of hexagonal layers o
5、f metal atoms sandwiched between two layers of chalcogen atoms, have also become a star in materials science in recent years, showing promising applications in many different areas including nanomedicine.Titanium dichalcogenides (TiS2) is a typical class of TMDC materials and has also been studied r
6、ecently in electronic devices or as a hydrogen-storage material. In this study, TiS2 nanosheets, are synthesized by a bottom-up solution-phase method and then modified with polyethylene glycol (PEG), obtaining TiS2-PEG with high stability in physiological solutions and no appreciable in vitro toxici
7、ty. Due to their high absorbance in the near-infrared (NIR) region, TiS2-PEG nanosheets could offer strong contrast in photoacoustic imaging, which uncovers the high tumor uptake and retention of those nanosheets after systemic administration into tumor-bearing mice. We further apply TiS2-PEG nanosh
8、eets for in vivo photothermal therapy, which is able to completely eradicate the tumors on mice upon intravenous injection of TiS2-PEG and the followed NIR laser irradiation. Our work indicates that TiS2 nanosheets with appropriate surface coating (e.g. PEGylation) would be promising new class of ph
9、otothermal agent for imaging-guided cancer therapy.Keywords: TiS2 photoacoustic imaging photothermal therapy 3二硫化钛纳米片材料用于光声成像指导下的肿瘤光热治疗 第二章第二章 TiS2纳米薄片的制备和表面修饰2.1 引言有着不寻常物理化学性质的二维纳米材料在材料科学与工程领域被广泛的研究1。石墨烯是一种由碳原子组成呈蜂巢晶格的二维层状材料，显示出特殊的电子，光学，热力学，和机械性能2。作为一种石墨烯类似物，过渡族金属二硫属化物如MoS2, MoSe2, WS2, WSe2和Bi2Se3
10、，都是由六边形的金属原子夹在两层硫族元素之间组成三明治结构3。近些年这些过渡族金属二硫属化物已经发展成为材料科学领域的明星材料，并在包括纳米医药在内的诸多领域有着潜在的应用4-7。基于过渡族金属二硫属化物的生物传感技术在最近的很多报道中被阐明8。多个课题组包括我们课题组已经探索着使用过渡族金属二硫属化物作为一种新的近红外吸光材料用作肿瘤的光热治疗9。因为过渡金属硫化物的大比表面积，过渡金属硫化物纳米薄片也能作为载药平台用作肿瘤的联合治疗10, 11。TiS2是一种典型的拓扑绝缘体材料，其在电子器件领域或作为一种储氢材料在最近被广泛研究12, 13。传统的二硫化钛薄片是通过化学气相沉积法制备的。
11、这种方式需要在基底上温度超过500度时分解不同的钛和硫前驱体，相对比较复杂而且昂贵。在本篇工作中，我们用自下而上溶液法大规模高质量地合成了TiS2纳米薄片。然后用亲水性的高分子C18PMH-PEG（聚马来酸酐-十八烯聚乙二醇）修饰，合成TiS2-PEG。经过修饰后的TiS2薄片获得良好的水溶性和生理稳定性，以其进行后续的细胞和动物实验。2.2 实验部分2.2.1实验试剂和器材 所有化学试剂通过商业渠道购买，未再经过处理或者纯化。所有实验用水均为去离子水。聚乙二醇（mPEG-NH2，MW=5000）购买自浙江嘉兴博美公司。油胺（OM）、碳十八烯（ODE）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚
12、胺盐酸盐（EDC）、聚马来酸酐-1-十八烯（C18PMH）从Sigma-Aldrich公司购买。乙醇、四氯化钛（TiCl4）、硫粉、三乙胺（TEA）、二氯甲烷（CH2Cl2）、氯仿（CH3Cl）等从国药集团上海化学试剂公司购买。实验所需耗材购自苏州科益特生物有限公司。2.2.2实验步骤2.2.2.1 TiS2纳米薄片的合成标准的步骤描述如下：1mmol 四氯化钛在室温下加入到20ml 油胺（OM）和10ml 碳十八烯（ODE）混合液的三颈烧瓶中。在氩气保护的环境中，溶液被加热到140 oC并且磁力搅拌约30分钟，去除水分和氧气。然后，溶液的温度被迅速加热到300 oC并在氮气的环境中保持30分
13、钟。将2 mmol 的硫粉末溶于5ml的油胺溶液，然后在300 oC时10分钟内加入到烧瓶中。反应在300 oC保持1小时。然后降低到室温，加入过量的乙醇后，二硫化钛纳米薄片能够被沉淀出来，经过离心收集，并用乙醇反复清洗。2.2.2.2 C18PMH-PEG的合成为了制备C18PMH-PEG，分别称取10mg C18PMH和143mg mPEG-NH2（5K）溶解在5ml 二氯甲烷中，然后向溶液中加入6l 三乙胺，称取11mg EDC加入混合溶液中，血清瓶瓶口用封口膜封好，磁力搅拌反应24h。反应结束后，用氮气将二氯甲烷吹干，加水溶解产物后，将其用移液枪吸入事先准备好的透析袋中，将两端封口的透
14、析袋放入满是双蒸水的大烧杯中进行透析，期间换水5次。透析完后将液体取出进行冻干。得到的产物为白色海绵状。2.2.2.3 TiS2纳米薄片的表面修饰2ml的TiS2储存液（5 mg/ml）经过14800rpm离心5min后去除上清收集沉淀。向沉淀中加入乙醇清洗两遍后，离心收集沉淀溶于氯仿。将20mg的C18PMH-PEG溶于2ml 氯仿后加入到TiS2溶液中。搅拌反应4小时后用氮气吹干氯仿，残余物能够非常容易地溶于水中。离心除去大颗粒从而获得TiS2-PEG。 2.2.2.4 TiS2纳米薄片的表征高分辨透射电子显微镜（HRTEM，加速电压200kV）：美国FEI公司，Tecnai F20。X-
15、射线粉末衍射仪（XRD）：荷兰PANalytical公司，Empyrean，Cu靶。动态光散射仪：英国Malvern公司，ZEN3690。紫外可见近红外分光光度计（UV-vis-NIR）：HORIBA公司，LAMBDA 750。2.3 结果与讨论2.3.1 TiS2纳米薄片的合成与表征TiS2的合成: 在油胺（OM）和十八碳烯（ODE）的混合溶液中加入TiCl4前驱体，整个过程通以氮气并进行加热。在此过程中，钛前驱体溶液逐渐变成深红色，可能是由于TiCl4和OM反应生成了TiCl4-OM复合物。当温度达到300 oC时，溶于OM的硫粉加入到反应溶液中。溶液颜色立刻变成了棕褐色，表明了TiS2快速的形成。对形成的产物用XRD进行分析。图中峰位与资料卡片相一致，并且结果表明合成的TiS2为立方晶相(图2-1a)。TEM图片显示合成的TiS2为二维层状结构，尺寸均一，直径在100nm左右(图2-1b)。高分辨率TEM表明TiS2有着0.254nm 的晶格间隔(图2-1c)。除了C,O,Cu等基底上的元素，只有Ti和S的峰能够在EDS波谱中检测到(图2-1d)。图2-1.(a) TiS2的XRD分析。(b) TiS2的TEM图。(c)TiS2的HRTEM图。(d) TiS2的X射线能量色散光谱。2.3.2 TiS2纳米薄片的表面修饰与表征由于疏水性的油胺
