《第18章神经系统遗传性疾病刘庆新》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第18章神经系统遗传性疾病刘庆新（31页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第18章 神经系统遗传性疾病第一节 概述遗传性疾病（genetic disease）是由于遗传物质异常或有遗传因素决定的疾病。在遗传性疾病中约80%累及神经系统，其中以神经功能缺损为主要临床表现者称为神经系统遗传性疾病（genetic diseases of the nervous system）。神经系统遗传病可在任何年龄发病，但绝大多数在小儿或青少年期起病，具有家族性和终生性特点，致残、致畸及致愚率很高，危害极大，治疗困难。在研究、诊断和治疗遗传性疾病时，临床核心问题主要包括该疾病是否具有家族遗传性、家族中再发风险率是多少，发病受环境因素影响的大小以及预防或延缓疾病发生的可能性。同时，医学
2、伦理问题密切贯穿遗传病的诊断和治疗过程，如产前和症状前诊断、基因诊断和治疗等，应给予高度关注。【流行病学】 在人类遗传性疾病中，在已发现的7000多种遗传病中半数以上累及神经系统，我国神经系统单基因遗传病患病率为109.3/10万，本类疾病可发生于任何年龄，出生后即表现异常的如唐氏综合征和半乳糖血症；婴儿期发病的如婴儿型脊肌萎缩症和黑朦性痴呆；儿童期发病的如假肥大型肌营养不良；少年期发病的如肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症；青年期发病的如腓骨肌萎缩症；多在中年发病的如强直性肌营养不良、遗传性舞蹈病及遗传性共济失调；而橄榄脑桥小脑萎缩则多在老年期发病。 神经系统遗传性疾病病种很多，不少疾病的病因和
3、发病机制尚未阐明。在家族性神经系统遗传性疾病中，基因遗传是起病的主要形式。在没有家族性遗传的情况下，因染色体畸变和基因突变导致的神经系统遗传性疾病，其可能的因素是细菌毒素、代谢产物及理化因子等。 【遗传方式】神经系统遗传性疾病的遗传方式有：1. 单基因遗传病 是单个基因发生碱基替代、插入、缺失、重复或动态突变引起的疾病。包括常染色体显性、常染色体隐性、X连锁隐性、X连锁显性和动态突变性遗传等。临床常见的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、遗传性脊髓小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症和肝豆状核变性等。2. 多基因遗传病 是一个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，这种形式的遗传发病率稍低
4、，如癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等。3. 线粒体遗传病 由线粒体DNA上的基因突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑病等。4. 染色体病 由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中多了一个21号染色体。 【临床表现】 神经系统遗传性疾病临床表现具有多样性，可以分为多数疾病都具有的普遍性特征，某些疾病具有的特征性症状，以及肌张力异常、肌萎缩、肌无力、感觉异常等非特异性症状。1. 普遍性特征（1） 发病年龄早：尽管发病年龄变化较大，但多以儿童、青壮年发病多见。发病年龄大的疾病往往与基因突变导致的功能改变较轻或需要环境因素参与有关，如部分类型的遗传性共济失调、肝豆状核变性等。（2）
5、进行性加重：基因突变导致的缺陷以及功能障碍往往表现出进行性加重的特点。（3） 家族聚集现象：显性遗传性疾病往往有明显的家族史，而隐形遗传疾病也具有隔代遗传和非直系亲属发病以及近亲结婚史。（4） 认知、行为和发育异常：包括智能发育不全、痴呆、行为异常、面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指（趾）畸形和皮肤毛发发育异常。（5） 语言运动障碍：包括语言障碍、不自主运动、共济失调、瘫痪和行动笨拙等。（6） 多系统、多器官和多功能障碍：单一基因的突变往往可以影响多个脏器，从而导致多功能障碍，如线粒体脑肌病等。2. 特征性症状 某些神经系统遗传病的特征性症状可以作为诊断依据或重要提示，如肌强直之于先天性肌
6、强直；角膜K-F环之于肝豆状核变性，眼底樱桃红斑之于黑朦性痴呆等。 【诊断】神经系统遗传性疾病的诊断既依赖于一般临床资料和家族谱系分析，也有赖于特殊的遗传学诊断手段，如染色体检查、DNA和基因产物的分析等，这些检查可为确定诊断提供重要证据。其诊断步骤包括：临床资料：包括年龄、性别、家系调查、特殊的症状和体征，如K-F环、皮肤牛奶咖啡斑等。系谱分析:首先判定是否为遗传病，而后区分系何种类型的遗传病，根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病。常规检查：包括生化、电生理、影像学和病理检查等。其中，某些检查对特定的神经系统遗传病具有确诊价值，如假肥大型肌营养不良的血清肌酸激酶增高，肝豆状核变性血清铜和
7、铜蓝蛋白（CP）水平降低、尿铜排泄增加等。遗传物质和基因产物检测：常用的检测方法有染色体检查、基因诊断、基因产物检测等。 【防治】神经系统遗传性疾病是神经系统疾病中最难治疗的疾病之一，早期预防特别重要。因此通过避免近亲结婚、遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性流产等措施防止患儿出生及预防遗传病的发生是最根本的措施。随着生化和染色体检测技术，尤其是分子生物学、分子遗传学的发展以及人类基因组计划的完成，对神经系统遗传性疾病的病因及发病机制有了更新的认识，能够医治的遗传病逐渐增多，如能早期诊断，及时治疗可使症状减轻或缓解。如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用
8、低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等，其他治疗如神经营养药、饮食疗祛、酶替代疗法(如黏多糖型和型）康复和手术矫正等有一定的疗效。所谓基因治疗（gene therapy）是指应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，以达到治疗目的。基因治疗正处在试验阶段，有望通过替换、增补或矫正缺陷基因，达到治愈遗传病的目的。第二节 遗传性共济失调遗传性共济失调（hereditary ataxia， HA）是一组以慢性进行性共济失调为特征的遗传变性病，其特征包括明显的家族遗传背景和小脑损害为主的病理改变，约占神经系统遗传性疾病的1015。本组疾病除小脑及其传导纤维受累外，常累及锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑
9、神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。根据遗传方式和致病基因及位点的不同进行分类，可分为：常染色体显性遗传性小脑性共济失调(autosomaldominant cerebellar ataxia，ADCA)，如脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA)；常染色体隐性遗传小脑性共济失调(autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA)，如弗里德赖希共济失调(Friedreich ataxia，FRDA)；性连锁遗传性共济失调；伴有线粒体疾病的共济失调。迄今为止，A
10、DCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆，主要包括由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变(点突变、插入缺失突变等)导致的亚型等。ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆，主要由致病基因内含子三核苷酸重复突变、致病基因编码区点突变、插入缺失突变、拷贝数变异等所致。尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确，包括：(1)毒性蛋白片段假说：蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵
11、体形成三者的关系还不清楚；(2)基因的转录和表达失调假说：突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、NA-蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；(3)细胞内蛋白稳态破坏假说：分子伴侣通路、泛素一蛋白酶体降解通路、自噬溶酶体通路、苏素化修饰通路、磷酸化修饰通路、组蛋白乙酰化修饰通路等破坏造成蛋白错误折叠和聚集引起蛋白稳态的持久破坏；(4)钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；(5)代谢异常假说：如伴维生素E缺乏共济失调(ataxia with vitamine E deficiency，AVED由于血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸沉积症(Refsumdisease，RD
12、)由于植烷酸聚集于血液及组织中而致病。一、Friedreich型共济失调【目标要求】（一）掌握Friedreich型共济失调的诊断要点；（二）熟悉Friedreich型共济失调的临床表现；（三）了解Friedreich型共济失调的病因及发病机制。案例18-1临床资料 患儿，女性，12岁，因走路不稳4个月余入院。患儿于4个多月前出现无明原因的走路不稳，站立摇晃，快步行走时尤为明显，症状进行性加重，逐渐出现双下肢无力，走路踩棉花感，上楼爬坡困难。近1个月发现双小腿变细，双足变形，行走时用足尖走路，有时感心慌气短。发病以来双下肢无麻木、疼痛。父母非近亲结婚，无家族遗传病史。 神经系统检查：语言欠流利
13、，面纹对称，双上肢肌力、肌张力正常，双上肢指鼻欠稳准，脊柱向左弯曲，双下肢肌张力减低，肌力级，膝反射及踝反射消失，双侧Babinski征阳性，双足呈马蹄内翻形且为弓形足，双小腿肌肉轻度萎缩，走路不稳，呈蹒跚步态，双跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性。双下肢关节位置觉及音叉振动觉轻度减退，痛、温觉正常。问题：1.根据病史及临床表现，应考虑做何诊断？2.应作哪些辅助检查？ Friedreich 型共济失调（Friedreich ataxia，FRDA)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由 Friedreich(1863)首先报道。为常染色体隐性遗传，人群患病率2/10万。本病通常在儿童
14、期发病，主要临床特征为共济失调，伴锥体束征、发音困难、深感觉障碍、脊柱侧凸、弓形足和心脏损害等。 【病因及发病机制】 Friedreich型共济失调（FRDA)是9号染色体长臂（9ql3-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，患者异常扩增（661700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。FRDA基因产物 frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病。 【病理】 肉眼可见脊髓变细，胸段明显，部分病例可见小脑萎缩。镜检：脊髓后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。轴突断裂，髓鞘脱失，胶质细胞
15、增生。后根神经节和Clarke柱神经元丢失，脑干、小脑和大脑受累较轻。多数患者心脏因心肌肥厚而扩大。 【临床表现】 (1)通常415岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，性别无差异。首发症状多为以双下肢为重的共济失调，逐渐出现步态蹒跚、行走不稳、易于跌倒，站立时需两腿分开。查体可见双下肢肌张力减低，早期出现踝反射消失，继而膝反射消失，双下肢关节位置觉和振动觉减退，浅感觉正常或轻度减退，闭目难立征和跟膝胫试验阳性。 (2)随着病情进展，可累及小脑、脊髓小脑束及脊髓侧束，出现动作笨拙，拾物不准，意向性震颤，小脑性构音障碍或暴发性语言，反应迟钝，步态更加蹒跚，行走更加困难，个别出现肌力减退，甚至瘫痪。
16、查体可见四肢肌张力减低，可出现眼球震颤，多为水平性，指鼻试验不准，晚期可出现双下肢肌张力增高，深反射亢进，一侧或双侧病理征阳性。 (3)部分患者可出现神经性耳聋、智力缺陷、感觉异常、眩晕、痉挛等。80%患者发育差，75%有上胸段脊柱畸形，表现为脊柱侧突或前突，约25%患者有视神经萎缩，50%伴弓形足，85%伴心律失常或心脏杂音，10%20%伴有糖尿病。 案例18-1诊疗思路1.病史特点：少儿慢性起病，首发症状为走路不稳，且进行性加重。2.临床特点：小脑性共济失调（指鼻不准，走路不稳，步态蹒跚，跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性）；另有语言欠流利、双下肢肌张力减低等小脑损害的表现；锥体束损害（病理征阳性）；深感觉障
