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1、临床综述：危重患者的抗生素个体化给药2014-10-18 10:25 来源：丁香园 作者：步步非烟 澳大利亚昆士兰大学烧伤、创伤及危重病研究中心Roberts等对危重症患者的抗生素给药方案进行综述，分析了危重症患者常见病理生理改变导致的药代动学特征变化难点，提出ICU经常遇到的细菌抗生素敏感性下降问题所带来的挑战，并针对个体化给药策略中面临的难题提供解决方案。该综述发表于The Lancet Infectious Diseases杂志。前言重症监护病房（ICU）患者与普通病房住院患者相比具有很大不同，并且死亡率较高。这部分患者通常病情危重，疾病严重程度与患者身体病理生理改变密切相关，常需进行积
2、极的临床干预。临床医生如今面临治疗越来越多的危重患者，但这些患者的临床预后却没有太大改善。尤其是治疗那些合并脓毒血症、感染性休克或急性肾损伤的危重患者时，感染科医生、ICU医生、肾脏病学家、临床药师和药理学家都面临着巨大的挑战。脓毒血症和感染性休克相关研究显示，优化抗生素给药方案可以改善患者的临床预后。早期并合理地予以抗生素治疗可降低危重患者死亡率，但目前尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据。尽管体外和动物实验都积累大量数据，证实了抗生素暴露与杀菌作用之间的相关性，但目前还没有准确定义抗生素暴露因素对死亡率的影响，而一些对这方面的研究也多为观察性或回顾性的研究。Lent-Evers等进行
3、过一项有关氨基糖苷类抗生素的随机对照临床试验，结果显示，接受专门治疗药物监测干预（也称为治疗药物管理）的患者（平均住院20.3天SD 1.4）与没有监测的患者（平均住院26.3天SD 2.9）相比，住院时间显著减少。一些关于不同抗生素如喹诺酮类、-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺的回顾性队列研究显示，所能实现的目标血药动学/药效学指标与这些药物临床治愈率和死亡率密切相关。而临床医生面临的主要挑战，就是如何确保对所有患者的给药物剂量，能够获得这样的药动学/药效学目标。抗生素药品说明书上会指导能给予患者的最佳给药剂量，但通常并不包括特别针对危重症患者有效给药剂量的相关信息。此外，说明书上的用药信息也是基
4、于非危重症患者的临床试验总结给来，该指导数据外推到危重症患者可能并不十分准确。许多危重症患者药动学特征已发生严重改变，继而可能降低了获得药动学/药效学目标（与改善积极临床结局可能性相关的）的机会。由于危重症患者体内存在极大的药动学改变，即使为ICU患者制订的普通给药指南也没能很好地解决这一棘手问题。而这种药动学变异又限制了对该人群的个体化抗生素给药治疗，潜在地进一步恶化了患者临床结局。对危重症患者人群以“通用”策略实施抗生素给药方案已历经多年，很有必要转变策略到实现个体化给药方案。此外，受诸多因素影响，如抗生素发展进步有限、日益严重的抗生素耐药问题等，都使“更好地利用现有抗生素”变得势在必行。
5、挑战1：危重病对抗生素药动学影响概况危重病患者发生一个或多个器官系统的功能障碍，与普通患者相比，其体内抗生素血药浓度可能发生了极大地改变。若没有合理地调整给药剂量，那么这些血药浓度变化可能剂易导致患者临床治疗失败、出现耐药菌感染甚至药物毒性反应。因此，下面就从心血管、肾、肺和肝脏系统的功能障碍角度分别加以阐述。心血管系统危重病人常常因感染性或非感染性因素引发病理学改变，导致出现全身炎症反应综合征。引发全身炎症反应综合征的一个重要结果，就是体液从损伤内皮细胞和毛细血管漏过度渗透到组织间隙。这种情况在重症脓毒症和脓毒症性休克患者中尤为明显。这种所谓外渗到第三间隙的行为，导致患者出现低血压；相应地，
6、临床医生就会对患者补充大量的复苏液，这些液体可能还会进入间隙液中，进而导致间隙液体容积大幅增加。对于亲水性抗生素而言，间隙容积增大可能导致药物分布容积大幅增加；与之相反，亲脂性抗生素（例如氟喹诺酮类和大环内酯类）本身存在较大分布容积，往往不太容易受到这种补液行为或体液转移的影响。危重病人与普通病人相比，亲水性抗生素如氨基糖苷类、-内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺，其体内药物分布容积可能会增加两倍之多。低白蛋白血症是指血清白蛋白浓度小于25g/L，在ICU常见（发病率达40-50%）但往往被忽视。Ulldemolins等对低白蛋白血症进行了详细地归纳总结，结论认为这种病生改变对危重病人抗生素药动学特征
7、可发挥重要临床影响。白蛋白浓度降低可能会增加蛋白结合药物（如抗生素类）中未结合药物比例增加，而非蛋白结合性抗生素比例不仅对药物清除有意义，更对药物体内分布具有重要作用。对于中-高度蛋白结合性抗生素而言（如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南和达托霉素），患低蛋白血症的危重病人药物分布容积可增加达100%。机械通气患者发生体液转移和药物蛋白结合比例改变的情况较常见，因而更易出现药物分布容积增加。而药物分布容积增加可能降低药物浓度峰值，反过来减弱浓度依赖性抗生素（如氨基糖苷类）的药效。为了获得最大杀菌效力，这类药物需要一个游离抗生素最大药物浓度与最低抑菌浓度较高的比值，以及浓度-时间曲线下面积和最低抑菌浓
8、度较高的比值。相反，对于时间依赖性-内酰胺抗生素而言，药物分布和蛋白结合容积改变，可导致危重病人在给药间期出现较低的游离药物浓度。危重病人游离抗生素浓度可能会降至亚治疗作用水平，进而将患者置于治疗失败的风险中。重要的是，由于病情程度加重与药物分布容积增加有相关性，所以病情最重的患者若按标准剂量给药，很有可能在治疗最初几天时间内，接受最低剂量的抗生素暴露。随着感染状况的改善，药物分布容积恢复正常水平，故在随后的长期治疗过程中，往往需要对给药方案进行调整。包括浓度依赖性抗生素在内，对所有类型抗生素而言，药物分布容积增加可能延迟达到治疗浓度的时间。因为感染常发生在组织间隙，所以抗生素药物浓度在组织间
9、液中需达到有效浓度。然而，严重感染可引起血管功能障碍，发生如微循环衰竭等，进而影响到药物运送至机体组织内。若干研究证实，严重感染者机体组织对抗生素渗透作用受损。这些研究所涉及到的抗生素包括头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星，在给药治疗早期，所有这些抗生素在组织中出现亚治疗浓度较常见，特别是感染性休克同时使用血管加压素的患者。因此，至少对于上述类别抗生素而言，血药浓度可能并非组织药物浓度的精准替代指标。肾脏系统危重病人广泛使用的很多抗生素都是经过肾脏排出体外的。因此，血药浓度在肾功能发生改变时会受到影响。尽管急性肾损伤时标准实践方案是减少抗生素给药剂量，以避免发生毒副反应，但有一些危重病人出
10、现肾小球滤过率增加，肾脏清除功能增强。肾清除率增加是指血肌酐清除率130ml/min。这是给药剂量不足的一个潜在原因。因此，对于部分患有肾功能损伤的危重病人而言，实际上也许可能需要更高剂量的抗生素给药。肾清除率增加是机体应对感染和治疗干预（如补液复苏、使用血管加压素等）时的一种病理生理反应，还与心输出量早期增加和主要器官血供增加有关。肾脏灌注量增加增强了药物转运，因此肾小球滤过率和肾脏对血液溶质部分（如氨基糖苷类、-内酰胺类和糖肽类等）的清除率就会相应大幅上升。肾脏清除率增强常见于血肌酐浓度正常的危重病人，通常发生于创伤、脓毒症、烧伤、血液系统恶性肿瘤或胰腺炎的年轻男性患者（年龄小于55岁）。
11、Udy等的一项研究指出，在肾清除率增加的患者中，接受标准给药剂量治疗后，有82%的人没有达到抗生素治疗浓度。任何原因造成的肾脏灌注量减低如微循环衰竭，可能导致急性肾损伤和抗生素肾脏清除率降低。急性肾损伤是指血清肌酐浓度增加或尿量减少，因而有必要合理降低抗生素使用量以确保治疗效果的同时无毒性反应。然而，急性肾损伤时没必要大幅降低某些药物的给药剂量，如治疗指数范围较宽的药物、多种清除途径的药物、非肾脏途径清除药物比例中至高度的药物（如头孢曲松、氟氯西林和环丙沙星等）。如果发生急严重性肾损伤，可以使用肾脏替代治疗清除代谢废物或排泄多余体液。其中，使用该疗法时可进行持续肾脏替代治疗、间断血液透析或两者
12、混合的形式（如连续低效透析）。虽然两者混合疗法目前应用较为普及，但是连续性肾脏替代治疗仍是危重病人最常使用的治疗形式。有文献对肾替代治疗时期抗生素给药重要原则和因素进行过详细讨论，但一般情况下，高分布容积药物（超过1L/kg）、亲脂性药物、高蛋白结合率（超过80%）药物或三种特性兼而有之的药物，都不大容易通过肾替代疗法排出体外。与肾替代治疗本身相比，肾替代治疗时期出现脓毒症导致死亡可能性增加50%。这种风险增加的部分原因归咎于脓毒症患者抗生素用药剂量难以控制。除了间歇血液透析外，肾脏替代疗法尚无标准实施方案，因此，抗生素清除率也随给予治疗方法和医院的不同而各有差异。有些研究已强调了当前给予万古
13、霉素、环丙沙星和-内酰胺类抗生素时所面临的困难，因为10-50%危重病人并未达到抗生素目标治疗浓度。理想情况下，抗生素给药剂量要依据患者、肾替代治疗方法和医院实施个体化给药。肺系统肺炎是危重病人最常见的感染形式，也是导致ICU患者发病率和死亡率增加的一项重要危险因素（尤其作为机械性通气的并发症之一）。对患有医院获得性肺炎的机械通气患者，提供最佳剂量抗生素给药颇具挑战性，特别是当还需将如患者、病理变化、可能影响药物渗透进入感染部位等多种因素纳入权衡范围之内时。现认为，肺泡间隙如上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，优化该部位抗生素药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药以后，
14、抗生素首先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。而肺泡毛细血管屏障通道可能受多种因素影响，包括理化因素（如药物亲脂性）、抗生素药动学特征（如蛋白结合水平）以及患者个体特征（如炎症或慢性肺部疾病等）。上皮细胞衬液对抗生素的渗透程度，可通过上皮细胞衬液药物浓度与血药浓度比值来反映。从抗生素理化性质角度考虑，抗生素亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于1；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。虽然抗生素的血药浓度可能看起来达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌药物敏感性减弱之时。因此，
15、对于亲水性药物，一些学者建议对患严重院内感染性肺炎患者使用更高剂量的抗生素；此外，还可使用不同给药方式（如延长-内酰胺类给药时间或持续给药、通过喷雾形式给药等）增加抗生素在上皮细胞衬液内的浓度。肝脏系统对于严重脓毒症和感染性休克患者，肝功能异常可降低药物代谢和清除率。然而，很少有数据为危重病人发生肝功能障碍时如何使用抗生素提供指导。挑战2：细菌对抗生素敏感性减低抗生素最低抑菌浓度对计算用药剂量方面发挥着十分重要的作用，也是计量药动学/药效学关系的一个关键因素。该指标是指需要暴露多少剂量的抗生素，可以达到预定的药动学/药效学目标（发挥最大药效反应）。相较于医院其他科室，ICU中所发生的感染往往由
16、具有较高抑菌浓度的病原体所致。例如，德国一项研究显示，主要是革兰阴性菌分离株，杀灭其90%病原体所需的多利培南、美罗培南和亚胺培南最低抑菌浓度，危重病人都比普通病人要高得多（多利培南高4倍、美罗培南和亚胺培南高8倍）。对一种抗生素而言，达到药动学/药效学比值阈值所需的药动学暴露量，随最低抑菌浓度增加而等比增加。例如，如果使用万古霉素治疗医疗保健相关性肺炎，那么要达到浓度-时间曲线（0至24小时）下面积相应药动学/药效学目标比值，需使用最低抑菌浓度值为400。在这种情况下，如果万古霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度是0.5mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为200mg/L。该浓度可经超过10mg/L的谷浓度轻松实现。然而，如果最低抑菌浓度是2mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为800mg/L/h。相反，该浓度则需要超过20-2
