《恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后死因分析》由会员分享，可在线阅读，更多相关《恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后死因分析（40页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、广西医科大学 硕士学位论文 恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后的死因分析 姓名：杨绍灵 申请学位级别：硕士 专业：血液内科 指导教师：赖永榕 20090501 恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后的死冈分析2 0 0 6 级硕上学位论文 恶性血液病同胞异基因干细胞移植 治疗后的死因分析 摘要 目的分析同胞异基因造血干细胞移植( a l l o - H S C T ) 治疗恶性血液病后 患者的死亡原因，探讨提高临床疗效的方法。 方法回顾性分析2 0 0 1 年7 月至2 0 0 8 年7 月在我院治疗的1 4 0 例同胞 a l l o H S C T 治疗恶性血液病的临床资料。标危组9 l
2、例，高危组4 9 例。急性 白血病( A L ) 7 4 例，其中第1 次完全缓解期( C R l ) 4 8 例，第2 - 3 次完全缓解 期( C R2 3 ) l O 例，未缓解或难治复发1 6 例。慢性粒细胞白血病( C M L ) 4 5 例， 其中慢性期( C P ) 3 6 例，加速期( A P ) 6 例，急变期( B C ) 3 例。骨髓增生异常综 合症( M D S ) 9 例( R A2 例，R A E B 及R A E B - t 各1 例，转为A L5 例) 。非霍奇 金淋巴瘤( N H L ) 1 0 例( C R3 例，未缓解或复发7 例) 。多发性骨髓瘤( M
3、M ) 2 例。H L A 配型全相合1 2 7 例，1 个位点不相合1 3 例。预处理方案：以全身 照射( T B I ) 及环磷酰胺( C T X ) 为主的方案，或以白消安( B U ) 及C T X 方案 为主的方案。移植物抗宿主病( G V H D ) 的预防方案：采用环孢素a ( C S A ) 联合 短程霉酚酸酯( 埘F ) 及甲氨碟呤( M T X ) 方案。结果1 4 0 例患者中1 3 8 例成 功植入( 9 8 6 ) ，2 例植入失败。中性粒细胞中位植活时间1 2 ( 9 2 0 ) 天， 血小板中位植活时间为2 0 ( 1 2 2 8 ) 天。2 2 例发生急性移植物
4、抗宿主病 ( a G V H D ) ，累积发生率为1 5 7 。发生慢性移植物抗宿主病( c G V H D ) 4 8 例，累积发生率为3 4 3 。中位随访时间为3 7 ( 卜8 9 ) 月，总死亡4 8 例其 中复发相关死亡2 7 例( 5 6 2 ) ，移植相关死亡( T R M ) 2 1 例( 4 3 8 ) 。1 0 0 天累积移植相关死亡率为5 7 。预计3 年无病生存( D F S ) 率在标危组为 7 6 5 ，高危组为2 9 6 。预计3 年总体生存( O S ) 率标危组7 7 4 ，高危组 恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后的死因分析2 0 0 6 级硕士学位论文
5、 3 4 5 。标危组3 年D F S 及0 S 明显高于高危组( P O 5x 1 0 9 La n dp l a t e l e t 2 0x 1 0 9 Lw a s1 2 ( 9 - - ，1 9 ) a n d2 0 ( 8 “ - “ 6 0 ) d a y sp o s t - t r a n s p l a n t ，r e s p e c t i v e l y 2 2 p a t i e n t sd e v e l o p e d a c u t e g r a f t v e r s u s - h o s td i s e a s e ( a G V H D ) ，t
6、 h ec u m u l a t i v ei n c i d e n c er a t ew a s1 5 7 p e r c e n t T h ec h r o n i cG V H Dw a sd i a g n o s e di n4 8o f1 4 0p a t i e n t s ( 3 4 3 ) T h e m e d i a nf o l l o w - u pd u r a t i o nw a s3 6 ( 1 “ - - - 8 9 ) m o n t h s ，4 8p a t i e n t sd i e d ：2 7d i e do f r e l a p s
7、 e ( 1 9 i n h i g h r i s kg r o u pa n d8 i n s t a n d a r d r i s k g r o u p ) ，2 1 d i e do f t r a n s p l a n t 。r e l a t e d m o r t a l i t y ( T R M ) O o i n h i g h r i s kg r o u p a n d1 1i n s t a n d a r d r i s kg r o u p ) T h ec u m u l a t i v ei n c i d e n c eo fT R Ma t10 0d
8、 a y sw a s 5 7 T h ee s t i m a t e dp r o b a b i l i e so fd i s e a s e f r e es u r v i v a la t3y e a r si ns t a n d a r d a n dh i g h r i s kp a t i e n t sw e r e7 6 5a n d2 9 6 ，r e s p e c t i v e l y ( p 2 0 i 0 9 L 为血小板植入。 7 、统计学方法采用s p s s l 3 0 统计软件及N C S S 2 0 0 7 统计软件，率的 比较用卡方检验，P
9、2 x 1 0 8M N C k g 。并统计了3 组G V H D 发生率( A 组2 6 ，B 组5 3 ，C 组6 2 ，P 0 0 0 1 ) ，骨髓抑制率( A 组1 0 ，B 组2 3 ，C 组2 4 ，P = 0 0 1 ) ，疗 效( A 组7 8 ，B 组7 3 ，C 组7 0 ，P = 0 4 8 ) ，提示较低的I C D 有低G V H D 发生率，低骨髓抑制率并有相同的疗效，更好的无病生存和较低的D L I 相关 死亡率，建议I C D 郢2x 1 0 8M N C k g 。一般说来，G V L 与G V H D 正相关， 但G V L 和G V H D 的发生受多
10、种因素影响，G V L 和G V H D 的发生并无确切 的平行关系，在临床上常见到低量D L I 后，白血病获得C R 而并无G V H D 的 发生【2 6 1 。P o r t e r 等吲研究D L I 的剂量为0 1 1 0 x 1 0 8 M N C k g ，亦得出细胞 剂量与G V L 效应、生存率及G V H D 无关。 六、供者淋巴细胞输注的主要并发症 D L I 的主要并发症为诱发移植物抗宿主病( G V H D ) ，急、慢性G V H D 均 可出现。常规D L I 治疗后急性G H V D ( a G V H D ) 的发生率高达4 0 6 0 ，而且 除早期复发的
11、C M L 患者外，多数对D L I 治疗有效的患者发生a G V H D1 2 8 - 3 0 1 。 恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后的死冈分析2 0 0 6 级硕士学位论文 急性G V H D 需要治疗，此类G V H D 的治疗与家族性H L A 相合患者的 a l l o H S C T 所致的G V H D 无明显区别【3 1 】。在D L I 的治疗中，一般不主张使 用免疫抑制剂预防G V H D 的发生，以防削弱D L I 的G V L 作用，为了减少 G V H D 的发生而又不减低D L I 作用，近年来出现了许多方法：适当降低预 处理强度以减轻细胞因子风暴，以减少D
12、L I 后急性G V H D 的风险；采用初 次小细胞量、分次逐渐增加剂量的D U 方式，且D L I 要与干细胞移植有数 周或数月的间隔去除供者淋巴细胞中的C D 8 + T 细胞或者输注体外培养的 肿瘤特异性C T L ； D L I 前将“自杀基因导入供者T 细胞，不仅可保留其 G V L 作用，而且当严重G V H D 发生时可以选择性消灭供者T 细胞；在D L I 后监测患者血浆T N F a 水平，若T N F a 升高并伴有急性G V H D 的临床表现， 基本可与感染等移植并发症鉴别，可早期诊断及治疗G V H D t l 7 】采用G C S F 动员的供者外周血干细胞输注代
13、替D L I ，这样既可输注大量淋巴细胞，同 时也可补充造血干祖细胞，可以预防骨髓抑制的发生，促进D L I 后白细胞 和血小板的恢复。P a n 等1 1 8 】所进行的小鼠研究证实输注G C S F 动员的 P B S C 可以有效防止G V H D 的发生，而且又能起到G V L 作用。因而提出 G C S F 动员可以提供分离G V L 和G V H D 的方法。 另一重要并发症是骨髓造血功能障碍。D L I 诱导的全血细胞减少发生 率为1 8 5 0 ，多数患者为轻度或一过性，无需特殊治疗，2 5 的患者症 状较持久，可给予G C S F 、E P O 等治疗，严重者可输注经G C
14、S F 动员的供者 造血干祖细胞治疗。D L I 诱导的骨髓再生不良是异基因供者淋巴细胞对正 常宿主造血细胞的破坏所致，其发生风险在C M L 慢性期血液学复发患者最 高( 1 3 ) ，其次是多发性骨髓瘤和急性白血病复发患者，C M L 细胞遗传和分 子水平复发最低【3 2 1 。研究发现，异体移植后C M L 血液学复发而接受D L I 治疗者中，5 0 出现骨髓造血功能受抑，而基因水平复发病例少有出现上述 征象者。机制不明，可能的解释是：移植后复发越是宿主细胞优势者，输 注供者T 细胞所引起的异体反应程度越严重。同时，D L I 后出现造血功能 恶性血液病同胞异基因干细胞移植治疗后的死因
15、分析2 0 0 6 级硕士学位论文 受抑，也是治疗有效征象。 七、供者淋巴细胞输注的研究进展 D L I 治疗诱导G V L 效应对a l l o H S C T 后复发的C M L 患者疗效尚可， 但对处于进展期或难治复发患者的移植后复发效果欠佳。有文献报道，急 性髓细胞白血病对D L I 的反应率约1 5 3 0 【2 8 2 9 1 ，而且许多的缓解时间较短 暂【3 3 1 。肿瘤的高负荷和生长迅速限制了疾病对D L I 的反应；最近，一个回 顾性分析统计了对移植后复发的白血病患者给予降低肿瘤负荷的诱导化 疗，然后再进行D L I 治疗阻1 。结果显示，虽然4 2 的病人在治疗中获得C
16、R ， 但只有1 4 的患者在D L I 治疗后获得持续C R 。同样地，急性淋巴细胞白血 病的疗效亦不理想【2 8 1 2 9 3 5 1 。体外T 细胞活化后再行D L I 治疗可能是克服疾 病对D L I 的低反应，增强G V L 效应的好方法。以下是支持体外T 细胞活化 后输注的论据：( 1 ) 一些患者对D L I 无效，但应用I L 2 或经I L - 2 体外动员的 D L I 后获得C R t 3 6 1 。( 2 ) 缺乏激活配体的肿瘤细胞对体内免疫效应细胞反应 差，且能诱导对T 细胞的耐受【3 7 - 3 8 1 ( 3 ) 肿瘤在体内诱导产生的免疫耐受可通 过体外激活T 细胞避刽3 9 1 。( 4 ) 有些肿瘤可干扰T 细胞或抗原提呈细胞的细 胞内信号传引似4 2 1 ( 5 ) 多种方法可刺激和扩增C D 4 + 细胞【4 3 1 ，而C D 4 +
