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1、Heng shuang Oct.2013 抗磷脂抗体在体检人群血栓筛查中的应用 Content 三、抗磷脂抗体与易栓症 二、抗磷脂综合征 五、抗磷脂抗体在体检中的应用 一、磷脂及抗磷脂抗体 四、抗磷脂抗体的临床研究 1907年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体 1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体（aCL） “梅毒血清反应生物学假阳性（BFP-STS）” 1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高 1957年，在BFP（+）SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物（LA） 后证明其是一种免疫球蛋白：靶向前凝血酶活性复合物中磷脂 1983年，LA能与其他带负电荷的磷脂结合，称之为抗磷脂抗
2、体（aPL） 1986年，Hughes命名：与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征（APS） 1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白2-GP 在SLE和APS中，2-GPI可显著增加aCL和心磷脂的结合强度 1999年，第八届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准) 2006年，悉尼国际血栓止血学会（ISTH）会议修订了APS分类诊断标准 抗磷脂抗体的认知历程 脂肪酸 1 脂肪酸 2 甘 油 磷酸盐 其 它 基 团 磷脂酸 丝氨酸 肌 醇 甘 油 乙醇胺 胆 碱 磷 脂（phospholipid） 磷脂是生物膜的基本结构 磷脂是凝血瀑布的重要介质 抗磷脂抗体的分
3、类 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibodies ; aCLA） 抗2-GP I抗体（a2-GP I ） 狼疮抗凝物（lupus anticoagulant ; LA） 抗凝血酶原抗体（aPT） 抗心磷脂抗体概述 1 王丽萍等.脑卒中患者抗心磷脂抗体检测的临床意义J.中国医药指南,2010;8(6):10-11 抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL） 是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为 靶抗原的一种自身抗体，是直接沟通免疫和凝血两大生 理系统的桥梁之一，是迄今所知直接诱发血液高凝状态 的唯一自身抗体1。 aCL包括aCLA-
4、IgG、-IgM、-IgA 三种类型的免疫球蛋白2。 aCL作用的靶抗原是心磷脂和 2 糖蛋白I(2-GPI)组成的复合 抗原3。 2 张英丽等.缺血性脑血管病患者血清抗心磷脂抗体水平及其临床意义J.中国老年学杂志, 2011;8(31):2860-2861. 3 Terashi H,Hashimoto S,Uchiyama S.Beta2-glycoprotein Ipolymorphism J.Brain Nerve,2008; 60(11) : 1333-8. 抗心磷脂抗体的作用机制 当机体受到某些疾病侵袭，体内相应组织的正常细胞结构受到 损害时，细胞膜心磷脂成分暴露，使正常时不具抗原性
5、的细胞 膜心磷脂成分对机体自身产生抗原性，心磷脂释放入血，刺激 机体产生抗心磷脂抗体。 抗体识别细胞膜上带负电荷的心磷脂，并与之发生交叉免疫反 应，aCLA通过与心磷脂-蛋白复合物结合，干扰依赖磷脂的凝 血和抗凝因子发挥作用，从而促进血栓形成4。 抗心磷脂抗体的作用机制 4 McNall-kapp C，Rene Y. Thrombolysis in antiphospholipid syndrome: current hematologic perspectivesJ. Curr Rheumatol Rep，2008; 10(1):62-6. 抗 2-GP I 抗体概述 2糖蛋白I(2-GPI
6、)是由肝细胞分泌的血浆糖蛋白，是一种抗 磷脂抗体与抗原结合所必需的协同因子5。 抗2-GPI抗体合成机制及在动脉粥样硬化过程中的作用不完全 清楚，但研究发现该抗体参与了高血压、动脉粥样硬化及凝血 机制等方面的免疫病理过程6。 5 谭获.抗磷脂抗体-血栓形成综合征.内科急危重症杂志,2001,7: 216 6 彭文华等.抗2糖蛋白I 型抗体与急性冠脉综合征相关性研究.内科急危重症杂志. 2011,17(3):142-143 抗 2-糖蛋白 I 抗体作用机制 抗2-GPI抗体可能从以下几个方面影响动脉粥样硬化斑块的形成7 能够结合活化的血小板和凋亡细胞 抑制内源性的凝血途径和ADP（二磷酸腺苷）依
7、赖的血小板聚集 在抗磷脂抗体诱导的内皮细胞活化中扮演重要角色 帮助介导清除衰老细胞和血液循环中的外来颗粒 7 Greco TP，Conti-Kelly AM，Greco T Jr，et al Newer antiphospholipid antibodies predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndromeAm J Clin Patho,2009,132: 613 抗心磷脂抗体 aCL 抗2糖蛋白I抗体 a2-GPI 抗2-GP1 抗体对于APS 的特异性可高达98%，而抗心磷脂抗体的特异 性仅为75%。但抗2-
8、GP1 灵敏度为54%，低于抗心磷脂抗体的灵敏度。 此外，系统性红斑狼疮患者血栓严重程度和抗2-GP1 抗体滴度相关。 aCL/ a2-GP1检测是通过ELISA方法对患者血清或血浆中的IgG或IgM aCL进行定量或半定量分析，以中、高滴度（或超过99%百分位数）检 测结果为阳性。 二者通常同时出现，且两种抗体的滴度有很好的相关性 LA是一种针对带负电荷磷脂的自身抗体，常见于系统性红斑狼疮等结缔 组织性疾病患者。LA持续存在被认为是不明原因的习惯性流产、死胎、 胎儿发育迟滞、动静脉栓塞、各种易栓性疾病以及某些自身免疫性疾病 的危险信号。 LA检测是通过凝血时间来间接反映血浆中抗磷脂抗体。 依
9、据血栓和止血国际协会指南（the guidelines of the International Society of Thrombosis and Hemostasis），在筛查试验结果阳性的基 础上，需要通过混合试验排除凝血因子缺陷，以及磷脂依赖性确证试验， 才能判定LA检测的最终结果，过程繁琐，易出现假阳性。 狼疮抗凝物（LA）概述 凝血酶原是分子量为72 kD的单链糖蛋白，属于维生素依 赖性凝血因子。凝血酶原可以直接活化形成凝血酶，也可以 分别经由Meizothrombin和前凝血酶2(Prethrombin 2)两 种中间体，最后再裂解形成凝血酶 aPT并非识别磷脂本身，而是血浆的磷
10、脂结合蛋白 这些抗体与靶抗原亲和力较低，只有采用磷脂包被或者是高 抗原结合性的微孔板才能鉴定出来 抗凝血酶原抗体概述 Content 三、抗磷脂抗体与易栓症 二、抗磷脂综合征 五、抗磷脂抗体在体检中的应用 一、磷脂及抗磷脂抗体 四、抗磷脂抗体的临床研究 抗磷脂综合征与抗磷脂抗体 抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS） 1、由抗磷脂抗体介导的、使机体出现不明原因血栓症状， 最终导致多系统受累的病症 2、APS的基本病理改变为血管内血栓形成而不是血管炎 3、各级动静脉血管及心内膜附壁的血栓可引起各种相应 的症状，胎盘小血管的血栓可引起流产 抗磷脂综合征可累及多
11、个系统 心血管：动静脉栓塞性疾病、冠心病、心瓣膜疾病 神 经：中风、舞蹈病、血管性痴呆、癫痫、脊髓炎 产 科：反复流产、早产、死胎、子痫、前兆子痫 血液和皮肤：血小板减少、溶血性贫血、网状青斑 APS特征性临床体征网状青斑 激活细胞凝血活性 止血机制 激活补体 动脉粥样硬化 Gerard Espinosa , Ricard Cervera,et al. Arthritis Research 19(4): 370378 抗磷脂抗体诱发血栓形成的机制 抗磷脂综合征诊断标准 抗磷脂综合征实验室诊断 抗心磷脂抗体（aCLA） - 标准化ELISA检测 - 2次中高滴度的IgG或/和IgM型抗体阳性（间
12、隔至少12周） 抗2-GPI抗体 - 标准化ELISA检测 - 2次高滴度IgM或IgG型抗体阳性（间隔至少12周） 狼疮抗凝物（LA）：2次阳性（间隔至少12周） Content 三、抗磷脂抗体与易栓症 二、抗磷脂综合征 五、抗磷脂抗体在体检中的应用 一、磷脂及抗磷脂抗体 四、抗磷脂抗体的临床研究 易栓症的定义 存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性 缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。 易栓症的近义词： - 高凝状态（hypercoagulable states, hypercoagulability） - 血栓前状态（pre-thrombotic states）
13、 易栓症的分类 遗传性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症 1. 遗传性抗凝血酶-III缺乏(AT-III缺乏) 2. 遗传性蛋白C缺乏(PC缺乏) 3. 遗传性蛋白S缺乏(PS缺乏) 4. 遗传性活化的蛋白C抵抗(APC-R) 5. 遗传性肝素辅因子-II缺乏 6. 异常纤维蛋白原血症 7. 纤溶酶原缺乏 8. 遗传性高同型半胱氨酸血症 获得性易栓症 获得性易栓因素 年龄增加 血栓形成既往史 长时间制动 创伤及围手术期 妊娠和产褥期 口服避孕药及激素替代 疗法 抗磷脂综合征 肿瘤性疾病 肾病综合征 获得性抗凝蛋白缺乏 后天性凝血因子水平升高 糖尿病 骨髓增生性疾病 PNH 获得性易栓症 危险度
14、 遗传性易栓症 获得性易栓倾向 低度 杂合子：抗活化的蛋白C症 和凝血酶原基因突变 20210A 普通外科手术，口服避孕药/妊 娠，长途旅行，因子VIII活性升 高 中度 杂合子：蛋白C、蛋白S和 AT-III缺乏 肿瘤手术，败血症，长期制动， 抗磷脂综合征, 骨髓增生性疾病， PNH 高度 纯合子：抗活化的蛋白C症 和凝血酶原基因突变 20210A 全髋或膝关节置换，髋部骨折， 急性早幼粒细胞白血病 极度 纯合子或双重杂合子：蛋白 C、蛋白S和AT-III缺乏 分泌粘蛋白的腺癌(Trousseau syndrome) 易栓症危险因素 抗磷脂抗体主要包括狼疮型抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体 (a
15、CLA)，在国外是最常见的获得性易栓症 由抗磷脂抗体引起的一组相关的临床征候群称为抗磷脂 抗体综合征(APS) 获得性易栓症（抗磷脂综合征） “易栓症”是影响血管健康的重要因素！ 动脉血栓的形成 Content 三、抗磷脂抗体与易栓症 二、抗磷脂综合征 五、抗磷脂抗体在体检中的应用 一、磷脂及抗磷脂抗体 四、抗磷脂抗体的临床研究 抗磷脂抗体预警价值 病例对照研究： 2 GPI依赖性IgG aCL升高与缺血性 卒中和心肌梗死显 著相关 发生缺血性卒中的 风险，aCL阳性者 是aCL阴性者的4倍 前瞻性研究： aCL效价升高是脑 中风的独立的危险 因素 与认知障碍有关 aCL抗体 阳性 静脉血栓性
16、疾病发 生概率增加 2倍 aCL抗体 多项调查结果： 习惯性流产患者： 20% ; 正常分娩产 妇：40GPL或MPL）等 因素后，三种抗体同时阳性的患者有更高的风险发展为心血管疾病3。 3. R. Forastiero,et al. A prospective study of antibodies to 2-glycoprotein I and prothrombin, and risk of thrombosis. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3: 12311238 抗 2 GP I domain I 在不同部位血栓形成中 发挥重要的作用 Bas de Laat
