肺真菌感染诊断与治疗

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1、1,肺真菌感染的诊断与治疗,解放军总医院第一附属医院 崔德健,2,定 义(1) 肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔 侵袭性肺真菌病（感染）：真菌直接侵犯肺和支气管而引起的急、慢性感染和组织病理损害 原发性：宿主免疫功能正常，肺部无基础疾病的肺真菌感染 继发性：宿主免疫功能受损、存在危险因素的肺真菌感染,3,定 义(2) 深部真菌病（感染）：真菌侵入内脏、血管、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构，引起感染，包括单一器官及多器官的系统性感染；目前多统称为侵袭性真菌感染 真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相对正常者，真菌

2、在呼吸道寄生，如肺空洞内的曲菌球 真菌过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病,4,致病性真菌和条件致病性真菌 致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等 条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染，念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等,5,Antifugal Therapy, CM Luna,Candida albicans, Cryptococcus neoformans, and Aspergillus fumigatus,Introduc

3、tion,6,Antifugal Therapy, CM Luna,Molds other than Aspergillus,Clamidospora,Microconidia,Fusarium verticilloides,7,Antifugal Therapy, CM Luna,Molds other than Aspergillus,Sporangiospores of Rhizopus,Structure of Rhizopus,8,Antifugal Therapy, CM Luna,Molds other than Aspergillus,Cunninghamella,Absidi

4、a,Rhizomucor,9,侵袭性肺真菌感染的流行病学（1） 我国报道19861998年127例肺真菌感染的病原学：念珠菌为79.5%，曲霉11.8%，毛霉3.9%，青霉3.9%和隐球菌0.78% 美国报道1988 1997年确诊的140例肺真菌感染病原学：曲霉57%，隐球菌21%，念珠菌14% 存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理学或组织培养为确诊依据，我国以痰或BALF培养为依据,10,侵袭性肺真菌感染的流行病学（2） 2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3% 20022006年北京协和医院152例肺真

5、菌感染中确诊38例：曲霉39.5%，隐球菌34.2% 、毛霉10.5%，念珠菌仅5.3% 总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌,11,侵袭性肺真菌感染的检查方法 确诊依据： 肺组织活检病理见真菌侵袭、相应炎症反应和肺组织损害 无菌腔液（血、胸液、肺穿刺抽吸液）真菌培养阳性，肺活检组织培养阳性 临床参考： 痰真菌培养不能区分污染、定植和感染，免疫正常者保护性毛刷采样也难区分，尤其是念珠菌；多次培养为同一种菌有参考意义 BALF、合格痰涂片镜检或培养出新生隐球菌，或镜检发现肺孢子菌包囊、滋养体有临床意义,12,血标本等真

6、菌抗原检测（1） 1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）：存在于念珠菌、曲霉菌等真菌的胞壁中（接合菌除外），酵母菌类含量最高，能特异性激活从鲎变形细胞溶解产物提取的G因子，采用Fungitec-G法，阈值20ng/L； Glucatell法，阈值60ng/L,13,血标本等真菌抗原检测（2） 半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）：曲霉胞壁多糖抗原，曲霉侵袭组织时释放入血，用双夹心酶联免疫吸附法检测，阈值有争议，从0.5g/L至1.5g/L 以上两试验的敏感性和特异性均80% 支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液GM试验 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原检测,14,胸部放射学征象（1） 一般无特异性：或呈单发

7、或多发斑片影，云雾状模糊影，实变或弥漫性小结节影，空洞形成，肺纹增粗，胸腔积液；呈多样性，渗出为主,15,胸部放射学征象（2） 曲霉感染有典型改变：肺结节、团块或实变灶，位于外周胸膜下，单发或多发（小血管阻塞后出血性肺梗死），病灶周围出血形成晕轮征，10-15天后液化坏死，形成空洞或新月征,16,17,18,19,胸部放射学征象（3） 肺孢子菌肺炎：弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液,20,21,22,肺真菌感染发病的危险因素 白细胞减少，0.5109，粒缺，持续10天 体温38或3周 有侵袭性肺真菌

8、感染史 AIDS患者，或存在移植物抗宿主病 有慢性基础病、创伤或大手术后，或长期住ICU，长期MV，或留置导管，全胃肠外营养，或长期用广谱抗生素,23,侵袭性肺真菌病的诊断 临床特征 主要临床特征 肺曲霉病早期X线/CT片胸膜下高密度结节影，晕轮征，1015天后液化坏死，空洞，新月征 肺孢子菌肺炎CT片磨玻璃样肺实质、间质浸润影，伴低氧血症,24,临床特征 次要临床特征 发热96h，抗生素无效 症状：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，肺部啰音 影像学：除主要临床特征之外的非特异性肺浸润影,25,微生物学检查（1） 符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据 气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养

9、2次同样真菌 BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌 BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,26,微生物学检查（2） 符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性,27,诊断标准(1) 确诊标准 具有1项危险因素 具有临床特征 具有组织病理学依据或 肺组织、胸液、血培养真菌生长 肺组织、胸液、血镜检发现隐球菌 肺组织、BALF或痰检出肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体,28,诊断标准(2) 临床诊断标准 十分重要，因确诊难以做到

10、同时具有1项危险因素 同时具有1项主要临床特征或2项次要临床特征 同时具有1项微生物学依据,29,拟诊断依据 具有1项发病危险因素 同时具有1项主要临床特征或2项次要临床特征治疗属试验性，选强效、广谱、不良反应少的药物，尽快观察疗效，510天评价,30,抗深部真菌药物（1） 两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，广谱，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至0.51mg/kg，避光IV6h，肾毒性等不良反应多 两性霉素B脂质分散体:34mg/kg 两性毒素B脂质复合物: 5mg/kg 两性霉素B脂质体(安浮特克):35mg/kg,从0.1mg/kg开始， 渐加量,31,抗深部

11、真菌药物（2） 氟康唑：三唑类，抑制胞膜麦角固醇的合成，损伤胞膜并改变其通透性；对白念、热念、新生隐球菌效好，对光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌无活性；200400mg/d 首剂加倍，疗程68周 伊曲康唑：谱较广，对念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌有活性，对镰刀霉、毛霉无效；第12日 200mg,1/12h，第312日 200mg/d，均IV，以后口服200mg,1/12h,32,抗深部真菌药物（3） 伏立康唑：新三唑类，谱广，念珠菌属（含光滑念及克柔念）、隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对接合菌纲无活性；首日6mg /kg 1/12h，维持量4mg/kg 1/12h，不能耐受者3mg

12、/kg 1/12h，均IV; 病情稳定后口服，200mg 1/12h；对曲霉优于两性毒素B，对念珠菌疗效相当，不良反应显著低于后者，短暂视觉障碍,33,抗深部真菌药物（4） 泊沙康唑：新三唑类，伊曲康唑衍生，对念珠菌、隐球菌、曲霉、毛孢子菌、镰刀霉，接合菌纲及组织胞浆菌活性强，对光滑念及克柔念疗效较差；能透血脑屏障，口服剂型；用于曲霉、镰刀霉及接合菌引起的耐药真菌感染；我国尚未上市,34,抗深部真菌药物（5） 卡泊芬静：棘白菌素类，真菌胞壁成份多聚糖及(1,3)D葡聚糖合成酶抑制剂，致细胞溶解；抗菌谱含念珠菌属和曲霉，对肺孢子菌有效，对隐球、镰刀霉、毛酶无活性，不良反应少；首日70mg/d,后

13、50mg/d，IV，疗效略优于两性霉素B或与之相当,35,抗深部真菌药物（6） 米卡芬净：棘白菌素类，抑制胞壁合成；白念（包括耐氟康唑者）及多数念珠菌及曲霉敏感，对隐球菌无活性；肺浓度高，很少进脑脊液；对念珠菌病50mg 1/d，对曲霉50150mg 1/d IV，对重症难治性可用300mg/d；对念珠菌有效率92%，肺曲霉77.8%,36,抗深部真菌药物（7） 安尼芬净：棘白菌素类，体外抗菌谱与卡泊、米卡相似；对念珠菌强大杀菌活性，曲霉抑菌活性；适应证：念珠菌血症、腹腔、食道念珠菌病；首剂200mg 1/d 以后100mg 1/d IV 5-氟胞嘧啶：进入真菌后在酶作用下转为5-氟尿嘧啶，进

14、入胞核干扰核酸合成，抑菌剂；对念珠菌、隐球菌有效，其他耐药，易诱导耐药性，多与两性霉素B合用；100mg150mg/kg/d，分4次口服，或2.5g IV 23/d,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇 多烯 氮唑类,真菌细胞膜 磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖

15、合成抑制剂,细胞核,棘白菌素类,抗真菌药的作用机制,38,侵袭性肺真菌病的治疗策略（1） 预防与治疗有机结合：病死率高，等待确诊必致失去早治机会，提倡防治结合策略以改善预后 一般预防：医院感染控制措施和抗真菌药物预防，指造血干细胞移植和实体器官移植围手术期的预防用药 靶向预防：高危病人特定真菌感染的预防，如用TMP-SMZ 预防HIV感染者的肺孢子菌肺炎,39,侵袭性肺真菌病的治疗策略（2） 拟诊治疗：经验性治疗，高危患者未获病原学结果之前，临床和影像学提示真菌感染时，便给于治疗 临床诊断治疗：先发治疗，除真菌感染的临床和影像学表现外，分泌物或体液真菌培养阳性或血清免疫学阳性，应立即开始治疗，

16、足量、足疗程，以免复发,40,侵袭性肺真菌病的治疗策略（3） 确诊治疗：靶向治疗，有病理学证据，针对确定的真菌进行特异性治疗 联合治疗：对重症感染联合用药，如两性霉素B+氟胞嘧啶、两性霉素B+卡泊芬净、三唑类+卡泊芬净等，必要时加用免疫调节剂及手术治疗,41,各种常见肺真菌病的治疗 支气管-肺念珠菌病 属隐球酵母科念珠菌属，可形成假菌丝，又称假丝酵母菌(除光滑念)；近年白念比例减少，非白念增多，在免疫低下者中尤明显 治疗参见下表 重症联合用药：氟康唑+两性霉素B，卡泊芬净+氟康唑 ，两性霉素B+5-氟胞嘧啶,42,43,支气管-肺念珠菌病的用药选择,44,肺曲霉病（1） 最常见者为烟曲霉，其次有黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉等，由分生孢子头和足细胞构成，菌丝分支呈45角；进入人体粘附寄居，免疫受损或吸入大量孢子可致病 临床类型 寄生型：肺曲霉球，由菌丝及坏死白细胞包绕而成，腐物性寄生于肺空洞内，只引起轻微炎症，易损伤血管引起咯血；寄生性支气管曲霉病,45,肺曲霉病（2） 临床