《重症感染抗生素pkpd目标新认识》由会员分享，可在线阅读，更多相关《重症感染抗生素pkpd目标新认识（60页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、重症感染抗生素PK/PD目标的再认识,第二炮兵总医院呼吸及重症医学科 张睢扬,目录,重症感染的流行病学和困境 抗生素预防细菌突变的PK/PD目标 各类抗生素的PK/PD目标的确定 修改治疗方式，防止耐药出现,一、重症感染的流行病学和困境,严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率的突出原因； 75个国家1,265ICUs的多中心点流行研究51%的ICU患者在研究当日被定义为感染，25.3%的死亡率； 欧洲一个大的ICU研究进一步证实严重脓毒症是全球性健康保健危机，解释了入住ICU患者的26.7%，涉及严重脓毒症和脓毒性休克死亡率是32.2和54.1%； 美国用于重症患者的经费
2、在12100-26300亿, 超过美国总健康保健经费的8%； 同使用活化蛋白C、抗凝血酶III和强化胰岛素比较，强有力的证据提示优化抗生素治疗对患者的生存有较大的影响； ICU患者的明显的病理生理变化导致次优的抗生素暴露和治疗失败，次优的抗生素暴露可能引起抗生素耐药的病原菌增加，抗生素耐药必定成为全球性健康保健危机，威胁了现代医学的进步。,Vincent JL, et al. JAMA 2009;302(21):23232329 Vincent JL,et al. Crit Care Med 2006;34(2):344353 Kaukonen KM,et al. JAMA 2014;311(
3、13):13081316 Stevenson EK,et al. Crit Care Med 2014;42(3):625631,细菌耐药已成为全球关注的焦点,美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因16,16. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15;197(8)：1079-81. 17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03 18. WHO. 2014年全球耐药报告
4、. httpwww.who.intdrugresistancedocumentssurveillancereporten,WHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18,抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一” “尽一切力量确保抗生素的有效性” 奥巴马,发现无效,二、抗生素预防细菌突变的PK/PD目标,抗生素PK/PD目标设置的依据,1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。,PK - 主要参数考虑,Vd： 分布容积（volume of distribution ） CL： 清除率（
5、clearance ） Cmax：最高血药浓度 （ mg/L ） （Maximum plasma Concentration） Cmin：最低血药浓度（ mg/L ） （Minimum drug concentration ） AUC：药时曲线下面积 ( mg/h/L ) （Area Under the plasma Concentration）,PD 主要参数考虑,MIC：最低抑菌浓度( mg/L)：(Minimal Inhibitory Concentration)MIC50, MIC90 fTMIC:游离药物浓度在MIC以上的时间(the duration of time that fr
6、ee drug concentration remains above the MIC ) Cmax/MIC：最高血药浓度与MIC的比率(the ratio of Cmax to MIC) AUC024 /MIC：24h曲线下面积与MIC比率(the ratio of AUC024 to MIC)；理论上，大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系，而不是Cmax。,目前临床前和临床评估优化PK/PD指标,Roberts，JA.Lancet Infect Dis. 2014 June ; 14(6): 498509,PK/PD的优化和耐药的考虑,早期优化抗生素剂量的大部分研究主要聚焦在最大的临床疗
7、效和细菌的清除率，不太关心把细菌的抗生素耐药发生率降到最低； 仅仅瞄准优化临床效率的抗生素剂量通过减少敏感株，选择性的保留了变异株，可能潜在性扩大了耐药的形成； 目前PK/PD与抗生素阻力的数据主要来临床前PK/PD的感染模型。,防突变的PK/PD指标,MSW:突变选择窗（Mutant Selection Window） tMSW ：在MSW中，抗生素存在的时间百分比（the percentage of time (t) spent by an antibiotic within the MSW） MPC:防突变浓度（Mutant Prevention Concentration） AUC02
8、4/MPC :AUC024 与MPC的比率,A：低于MIC值,无突变；C：MPC以上,对突变严格的限制，几乎不可能产生突变株 ；B：有较大的机会产生突变和扩增,MPC:防突变浓度,MSW:突变选择窗,MIC:最低抑菌浓度,血液和组织浓度,给药后时间,MPC、MSW和MIC之间的联系,FEMS Microbiol Rev 35 (2011) 977991,MPC values of different antibiotics against different organisms,FEMS Microbiol Rev 35 (2011) 977991,在重症患者中应用PK/PD原则：优化效率和减
9、少耐药的发生,Abdul-Aziz M,et al. Semin Respir Crit Care Med 2015;36:136153,PK/PD指标对临床效率和防细菌突变的差异,抗生素的暴露对临床效率（临床和微生物的治愈）和预防细菌阻力是显著不同的，抗生素暴露与临床效率的联系是单纯或呈s型； 抗生素暴露和耐药变异的选择是明显的非单纯，呈倒转的 “U,”开始抗生素暴露时耐药变异被放大，然后随着增加的暴露直到一个优化的阈值时慢慢地降低，最后防止耐药变异的放大； 对于降低耐药的PK/PD指标的改变通常不同，较高于临床成功所需要的阈值，如左氧氟沙星需要110的AUC024/MIC 才能降低绿脓杆菌
10、药物阻力的发生，这个值是产生临床效率的2倍。,针对不同微生物，MSW已经被用来定义许多种类喹诺酮和一些-内酰胺抗生素； 在MSW中一个抗生素存在的时间百分比（ tMSW）越高，被选择和放大耐药突变的机会就越大；持续、长期仅仅关注治疗的实践，而疏忽耐药的产生，最终将导致耐药的变异菌成为优势菌； MPC尽管使用也在在其他种类的抗生素，但主要用来描叙喹诺酮，在体外喹诺酮研究中AUC024/MPC限制变异的阈值大约为AUC024/MIC 的1/3。,AUC24/MIC- and AUC24/MPC-dependent effects of ciprofloxacin on resistant to 4
11、the MIC subpopulations of E. coli. Combined data on four bacterial strains (bottom row) are fitted by equation,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p. 49564962,Ciprofloxacin effects of on resistant to 4 the MIC subpopulations of E. coli as related to different predictors fitted by equation,Ant
12、imicrobial Agents and Chemotherapy 2013 p. 49564962,三、各类抗生素的PK/PD目标的确定,喹诺酮类 氨基糖甙类 -内酰胺类 碳青霉烯类 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 磷霉素 粘菌素,喹若酮类,脂溶性抗生素，Vd较大 优化细菌清除或杀灭的PK/PD指标： Cmax/MIC 至少812优化细菌的杀灭 Cmax/MIC 125对阴性杆菌 Cmax/MIC 30对阳性球菌 优化防细菌突变的PK/PD指标： AUC024/MIC 100 200 降低阴性杆菌感染的突变； 发现AUC024/MPC 指标在预测突变的发生上优于AUC024/MIC。,30%
13、 tMSW能够限制突变的发生 ，以20% tMSW为目标，使用蒙特卡洛模拟探讨当前环丙沙星剂量（800 mg 或1,200 mg/d)的达标率，发现达标率低于50%，增加到2,400 mg/d，达标率仅增加到61%； 在鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌感染的重症患者，为了目标的达到， 400 mg 8-h或600 mg 12h应该被考虑。,氨基糖甙类,水溶性抗生素，Vd较小 优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标： Cmax/MIC 比率810或AUC024/MIC 比率 80 160；最大的Cmax/MIC比率减少了适应性耐药的发展（适应性耐药是一种慢性，可逆、独立于浓度杀灭特性的耐药） 优化防细菌突
14、变的PK/PD指标： Cmax/MIC比率20对鲍曼不动杆菌 Cmax/MIC比率30对绿脓杆菌,-内酰胺抗生素,-内酰胺抗生素包括青霉素、头孢类和单环类；水溶性，Vd较小; 优化临床疗效和细菌杀灭的PK/PD指标： % fTMIC：青霉素50%，头孢类6070%，重症患者5070 % fT45MIC值 优化防细菌突变的PK/PD指标： Ceftizoxim AUC024/MIC 1,000对于肠杆菌属； 头孢他啶防突变同tMSW相联系； -内酰胺防突变目标以% fT4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。,碳青霉烯类,-内酰胺抗生素，水溶性，较小的Vd，对阴性杆菌有一定的PAE 优化临床疗
15、效和细菌杀灭的PK/PD指标： % fTMIC 40,较短的% fTMIC 可能与PAE的特性有关；但% fTMIC of 40%同细菌耐药突变的选择相联系 ； 优化防细菌突变的PK/PD指标： 45% tMSW; 40% fT 4MIC值的浓度剂量，延长滴注是最适当的。,浓度-反应和一般抗生素PK/PD 指标的联系,2019/10/10,Curr Opin Infect Dis 2012, 25:235242,最大反应的百分比,增加的药物浓度,当血药浓度致病菌4-5 倍 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度； 在治疗药物浓度不超过最低毒性剂量条件下，剂量越大，疗效越佳。,AUBCM analy
16、sis of population data,P. aeruginosa 8996 exposed to doripenem at AUC24/MIC of 50 h. AUBCMs are indicated by shaded areas.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p. 12231228,Simulated pharmacokinetics (AUC24/MIC)/(Cmax/MIC)/TMIC of doripenem and imipenem and time courses of susceptible (0 MIC) and resistant(2, 4, 8, and 16 MIC) subpopulations of P. aeruginosa 8997 exposed to the antibiotics,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2011 p. 1223
