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1、2014年ASCO乳腺癌新进展,内分泌治疗新进展,依西美坦+OFS vs 他莫昔芬+OFS在绝经前期激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗的随机对照研究：IBCSG TEXT和SOFT联合分析,TEXT和SOFT试验设计,绝经前 手术后12周内 计划OFS 拟化疗或不化疗 绝经前 手术后12周内 未化疗 或 化疗后仍8个月内仍处于绝经期,随 机,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年,他莫昔芬 5年,他莫昔芬+OFS 5年 依西美坦+OFS 5年 中位随访5.7年,联合分析 （N=4690）,OFS：卵巢功能抑制,随 机,TEXT（N=2672）
2、,SOFT（N=3066）,入组标准,HR阳性（ER和/或PR=10%）侵袭性乳腺癌绝经前女性，腋窝淋巴结+/- 局部没有残留灶 对TEXT中的患者术后12周内以及SOFT中未做化疗的患者进行随机 SOFT中之前接受过（新）辅助化疗的患者在完成化疗8个月内随机时，仍处于绝经期状态 - 在随机化前这类患者可以允许口服内分泌药物,试验方案,可行辅助曲妥珠单抗治疗 推荐每年行乳腺X线检查和骨密度检查 T 分=-1.5时或进入随机辅助治疗后才能给予双磷酸盐,终点,主要终点 DFS -侵袭性复发（局部，区域，远处） -侵袭性对侧复发 -第二（非乳腺）部位侵袭性肿瘤 -肿瘤性事件死亡 次要终点 总生存（O
3、S） -任何原因导致的死亡,统计考虑,DFS事件率低于预期 方案在2011年进行修订 E+OFS vs T+OFS对比，TEXT和SOFT的第二联合分析变为主要分析,基线特征,依西美坦+OFS提高 DFS,依西美坦+OFS减少复发,依西美坦+OFS组的5年无乳腺癌生存期的绝对值提高了4% OS没有差异,没有接受化疗的女性患者,一些单独使用内分泌治疗高度有效的患者在接受依西美坦+OFS时97%的比例在第5年仍无乳癌复发,接受化疗的女性患者,依西美坦+OFS组提高的绝对值 5年无乳癌生存率：TEXT 为5.5%，SOFT为3.9% 5年的无远处复发率：TEXT为2.6%， 3.4为为3.4%,不良
4、事件,15,不良事件和QOL,不良事件谱与绝经后的女性类似 3-4级AEs的发生率相似（31%和29%） 依西美坦+OFS组初始终止治疗的发生率较高（16 vs 11%）,结论,与他莫西芬+OFS相比，依西美坦+OFS辅助内分泌治疗可以明显提高DFS, BCFI和DRFI，因此为HR+早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗提供了一种新的选择 依西美坦+OFS的副作用与Ais在绝经后妇女中的类似,靶向治疗新进展,ALTTO,Martine Piccart-Gebhart,Andrew P. Holmes, Jos Baselga,Evandro de Azambuja,Amylou Dueck,Gius
5、eppe Viale, Jo Anne Zujewski,Aron Goldhirsch,Sergio Santillana,Kathleen Pritchard,Antonio C. Wolff, Christian Jackisch, Istvan Lang,Michael Untch, lan Smith, Frances Boyle, Binghe Xu, Henry Gomez, Richard D. Gelber and Edith A. Perez,III期ALTTO试验(BIG 02-06)的首次结果：比较拉帕替尼单药（L）、曲妥珠单抗单药（T）、二者序贯（TL）或联合（T+L
6、）一年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌（EBC）,P-HER-2014.06-002 Valid Until 2016.06,2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议 之前，所有双靶向抗HER2的研究结果,进展期治疗 增加无进展生存和总生存 （两个试验）,新辅助治疗 显著增加pCR（4个试验） 未显著增加pCR（2个试验）,辅助治疗,曲妥珠单抗,拉帕替尼,曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,在辅助治疗中，双靶向抗HER2 能否提高无病生存和总生存？,设计1：在所有化疗结束后序贯抗HER2治疗（n=4,613）,抗HER2治疗前完成所有（新）辅助化疗：,曲妥珠单抗每周方案,曲妥珠单抗三周方案,洗脱,拉帕替尼
7、,12 weeks,6 wks,34 weeks,拉帕替尼+曲妥珠单抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗 激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年 *2011.8.18，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组,曲妥珠单抗单药：8 mg/kg6 mg/kg iv，21天1次 拉帕替尼单药： 1500 mg po，每天1次 曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)： T 8 mg/kg6mg/kg iv ，21天1次，L 1000mg 每天
8、1次,(TL),(T+L),(T),(L),设计2：在蒽环类药物化疗后，联合抗HER2治（n=3,337）,初始接受蒽环类基础化疗,曲妥珠单抗每周方案,曲妥珠单抗三周方案,洗脱,拉帕替尼,12 weeks,6 wks,34 weeks,拉帕替尼+曲妥珠单抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,w-P:每周紫杉醇（80mg/m2）；3-w DL:多西他赛3周/次（75-100 mg/m2） 所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗 雌激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年。 *2011.8.18，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组,曲妥珠单抗单药：4 mg/kg2 mg/kg iv，7天
9、1次6 mg/kg iv ， 21天1次 拉帕替尼单药： 750 mg po，每天1次1500 mg 每天1次 曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)： T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次6mg/kg iv ，21天1次，L 750 mg po，每天1次1000mg 每天1次,(TL),(T+L),(T),(L),非蒽环类化疗联合抗HER2治疗,曲妥珠单抗每周方案,曲妥珠单抗三周方案,洗脱,拉帕替尼,18 weeks,6 wks,28 weeks,拉帕替尼+曲妥珠
10、单抗三周方案,拉帕替尼*,52 weeks,3-w D:多西他赛（75mg/m2）；carbo: 卡铂（AUC 6） 所有患者：如果需要的话，靶向治疗的联合可进行放疗 雌激素受体阳性患者：内分泌治疗至少5年。 *2011.8.18，根据IDMC建议关闭拉帕替尼单药组,曲妥珠单抗单药：4 mg/kg2 mg/kg iv，7天1次6 mg/kg iv ， 21天1次 拉帕替尼单药： 750 mg po，每天1次1500 mg 每天1次 曲妥珠单抗(T)拉帕替尼(L)：T 4 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次；L 1500 mg po ，每天1次 曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)： T 4
11、 mg/kg2 mg/kg iv ，7天1次6mg/kg iv ，21天1次，L 750 mg po，每天1次1000mg 每天1次,设计2B：非蒽环类化疗联合抗HER2治疗（n=431）,(TL),(T+L),(T),(L),无病生存（DFS）事件：第一次出现 1）浸润性乳腺癌在任何位置的复发，或 2）第二原发肿瘤（对侧浸润性乳腺癌或非乳腺恶性肿瘤，或 3）第一事件为任意原因导致的死亡,主要终点,总生存（OS） 至复发时间（TTR） 至远处复发时间（TTDR） 脑转移的累计发生率 总体安全性 心脏安全性 是否存在cMYC基因扩增 PTEN表达水平 是否存在P95 HER2,次要终点,ALTT
12、O患者招募,随机分组患者数：8,381 第一个随机分配的患者：2007年6月5号 最后一个随机分配的患者：2011年7月1号,基线特征,基线特征,随机纳入患者N=6,281*,*排除L单药组患者,疗效结果,30,无病生存（DFS）分析,拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或TL)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加DFS获益,无病生存（DFS）分析,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4),无论激素受体状态如何，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或TL)相比曲妥珠单抗单药(T)未增加DFS获益,不同激素受体状态的DFS分析,无论化疗顺序如何，拉
13、帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗 (T+L或TL)相比曲妥珠单抗单药(T)未增加DFS获益,序贯治疗（设计1）,联合治疗（设计2&2B）,不同化疗顺序的DFS,拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或TL) 和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加OS获益,总生存（OS）分析,拉帕替尼序贯曲妥珠单抗组(TL)的DFS未达到与曲妥珠单抗单药(T)相比的非劣效性假设,总DFS的非劣效分析（无效性假设的风险比为1.11）,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4),曲妥珠单抗的患者依从性优于拉帕替尼,完成 85%设定抗HER2药物剂量的患者比例,接受至少1次研究给药
14、的患者数N=6,213,* 排除L单药组患者,安全性分析,37,与曲妥珠单抗单药(T)相比，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗 (T+L或TL) 的不良反应发生率显著增加,腹泻,肝胆不良反应,皮疹或红斑,J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4),与曲妥珠单抗单药(T)相比，拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗 (T+L或TL) 的严重不良反应发生率显著增加,腹泻,肝胆不良反应,皮疹或红斑,各治疗组心脏相关不良反应的发生率均较低,注释：主要CE：心源性死亡或严重CHF(NYHA分级III-IV级)；次要CE：无症状（NYHA I级）或轻度症状性（NYHA II级
15、）LVEF（左心室射血分数）显著下降；显著性LVEF下降定义为LVEF较基线绝对值下降10分，且相对下降50%,任何心脏事件（CE）,主要心脏事件,事件发生率低于预期：中位随访4.5年，L+T组对比T组共发生555例DFS事件，未达到预期的850例 ALTTO研究没有达到其终点（DFS）：与T组比较，T+L组和 TL组均没有达到终点 - T+L组与T的4年DFS分别为88%比86%（HR 0.84; 97.5%CI 0.70-1.02） - TL组与T组的4年DFS分别为87%比86%（HR 0.93; 97.5%CI 0.76-1.13） NeoALTTO研究显示，T+L双靶向可提高患者pC
16、R，但ALTTO研究中位随访4.5年的结果显示，pCR的改善并没有转为生存获益,结论1,41,与曲妥珠单抗单药相比，拉帕替尼显著增加了一部分不良反应：腹泻、肝毒性、皮疹或红斑 拉帕替尼组中，仅60-78%患者完成了 85%的试验设定的L剂量 所有治疗组的心脏毒性均较低 ALTTO研究将继续进行随访，预计2年内将有第二次疗效数据发布,结论2,42,辅助治疗时，不应在曲妥珠单抗的基础上增加拉帕替尼 -无额外生存获益 - 毒性更高 我们需要重新思考新辅助和辅助治疗之间的关系,结果意味着什么？,43,曲妥珠单抗和拉帕替尼无论序贯还是联合治疗，和曲妥珠单抗单药相比，都没有增加患者的DFS和OS获益 曲妥珠单抗患者依从性优于拉帕替尼 拉帕替尼不良反应发生率明显高于曲妥珠单抗 一年曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗,总结,44,Her-2阳性小肿瘤中是否应该使用曲妥珠单抗,OSullivan C
