噻托溴铵在治疗支气管哮喘中作用

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1、噻托溴铵在治疗 支气管哮喘中的作用,1,内容提要,噻托溴铵治疗哮喘的机制 噻托溴铵治疗哮喘的临床研究 噻托溴铵在哮喘指南中的地位,2,噻托溴铵治疗哮喘的机制抗炎作用,雾化吸入噻托溴铵可显著减少，由OVA致敏所诱发的急性期小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞计数增高,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,3,4,雾化吸入噻托溴铵可显著减少，由OVA致敏所诱发的慢性期小鼠肺泡灌洗液中炎症细胞总数，及嗜酸粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞计数,噻托溴铵治疗哮喘的机制抗炎作用,S. Ohta et al. Clinical & Expe

2、rimental Allergy, 40 : 12661275,噻托溴铵治疗哮喘的机制抗炎作用,雾化吸入噻托溴铵可显著减少，由OVA致敏所诱发的急性期小鼠肺泡灌洗液中炎症介质IL-4、5、13浓度增高,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,5,6,雾化吸入噻托溴铵可显著减少，由OVA致敏所诱发的慢性期小鼠肺泡灌洗液中炎症介质IL-4、5、13及TGF-1浓度增高,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,噻托溴铵治疗哮喘的机制抗

3、炎作用,噻托溴铵治疗哮喘的机制抑制气道重构,半定量分析显示：噻托溴铵雾化吸入可降低OVA致敏引起的小鼠杯状细胞（PAS染色阳性）数量升高、及平滑肌细胞肌动蛋白,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,7,8,半定量分析显示：噻托溴铵雾化吸入可降低OVA致敏引起的小鼠杯状细胞气道纤维（马森三色染色阳性）数量升高、及气道M3受体表达,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,噻托溴铵治疗哮喘的机制抑制气道重构,smactin表达,sm

4、-MHC表达,噻托溴铵治疗哮喘的机制抑制气道重构,豚鼠模型实验显示，噻托溴铵吸入可抑制OVA致敏诱发的气道平滑肌特异性肌动蛋白smactin 及sm-MHC 表达增高,Reinoud Gosens et al. Am J Respir Crit Care Med Vol. 2005;171. 10961102,9,噻托溴铵治疗哮喘机制降低迷走神经张力,大鼠离体迷走神经对辣椒辣素的反应被噻托溴铵抑制,10,J Allergy Clin Immunol. Mar 2014; 133(3): 679687.e9.,噻托溴铵治疗哮喘机制降低迷走神经张力,J Allergy Clin Immunol.

5、Mar 2014; 133(3): 679687.e9.,噻托溴铵抑制豚鼠原代神经节细胞对辣椒辣素的反应，钙信号及电压信号均降低,11,S. Ohta et al. Clinical & Experimental Allergy, 40 : 12661275,雾化吸入噻托溴铵可显著改善，由OVA致敏所诱发的小鼠对血清素的气道高反应,噻托溴铵治疗哮喘的机制改善气道高反应,12,I.S.T. BOS et al. Eur Respir J 2007; 30: 653661,噻托溴铵及布地奈德均显著改善OVA致敏所引起的豚鼠气道重构。但噻托溴铵对于气道杯状细胞数量的抑制没有显著差异，对肺收缩蛋白表达

6、的抑制弱于布地奈德。,噻托溴铵治疗哮喘机制与ICS的比较,13,噻托溴铵治疗哮喘机制小结,噻托溴铵用于治疗哮喘已经有较为充分的理论依据及动物实验证据 抑制过敏性相关的炎症反应 抑制气道重构 抑制迷走神经张力 改善气道高反应 对于哮喘模型的疗效与ICS大致相当,14,噻托溴铵治疗哮喘临床研究,短期疗效（早期研究） 重度哮喘 META分析 中度哮喘 加用噻托溴铵与其它治疗方案的比较 特殊病人群 国内研究,15,BRIAN J. OCONNOR et al. AM J RESPIR CRIT CARE MED 1996;154:876-80,噻托溴铵治疗哮喘的临床研究短期疗效,早期临床研究。局限于噻

7、托溴铵对短期肺功能的影响。噻托溴铵与安慰剂对照可改善哮喘患者的FEV1。10g以上没有递增的量效关系，24小时后疗效下降。,16,17,噻托溴铵短期使用与安慰剂对照可升高哮喘患者的PC20，改善气道高反应。24小时后疗效下降但是没有长期使用对于气道高反应的疗效观察。,噻托溴铵治疗哮喘的临床研究短期疗效,BRIAN J. OCONNOR et al. AM J RESPIR CRIT CARE MED 1996;154:876-80,Huib A.M. et al. N Engl J Med 2012;367:1198-207,2008 2011间，15国，两个重复的临床试验，912名哮喘患者，

8、大剂量ICS+LABA治疗中，舒张后FEV1仍异常，并且1年内至少一次严重急性发作。最长观察48周。结果显示加用噻托溴铵3小时内即可改善肺功能。,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,18,加用噻托溴铵治疗重症哮喘患者，48周后FEV1、PEF增有所改善。,Huib A.M. et al. N Engl J Med 2012;367:1198-207,19,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,20,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,加用噻托溴铵减少 重症哮喘患者 严重急性发作次数,Huib A.M. et al. N Engl J Med 2012;367:1198-207.,21,重症哮喘定义为联

9、用大剂量ICS (相当于布地奈德(800 mg )加LABA的情况下，仍然(ACQ 1.5；舒张后 FEV1, 80%正常预计值，并且FEV1 /FVC 70% ) 。加用噻托溴铵5或10g并与安慰剂作对照。,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):308-14,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,22,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):308-14,加用噻托溴铵治疗9周，持续改善重症哮喘患

10、者FEV1,23,噻托溴铵治疗哮喘临床研究重症哮喘,Kerstjens HA . et al. J Allergy Clin Immunol. 2011 Aug;128(2):308-14,24,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,加用噻托溴铵改善PEF优于安慰剂,25,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,加用噻托溴铵改善 FEV1优于安慰剂,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,加用噻托溴铵改善

11、FVC优于安慰剂,26,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,减少缓解药物的使用次数，但是差异没有统计学显著性,27,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May;59(5):654-66,加用噻托溴铵不减少重症哮喘患者夜间觉样醒次数，但是该亚组入选临床试验仅有3个。,28,噻托溴铵治疗哮喘临床研究 META分析,Jing-wei TIAN. et al. Respir Care. 2014 May

12、;59(5):654-66,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res. 2014 Jun 3;15:61.,随机双盲安慰剂对照，四交叉临床试验。入选60% FEV1 90% 正常预计值，并且ACQ评分 1.5的哮喘患者,29,30,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res. 2014 Jun 3;15:61.,31,噻托溴铵治疗哮喘临床研究中度哮喘,Kai-Michael Beeh et al. Respir Res. 2014 Jun 3;15:61.,噻托溴铵治疗哮喘

13、临床研究其它吸入方法比较,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26.,32,联用ICS+噻托溴铵改善昼夜PEF优于加倍ICS吸入，与联用ICS+沙美特罗相当,33,噻托溴铵治疗哮喘临床研究其它吸入方法比较,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26.,联用ICS+噻托溴铵改善FEV1及哮喘症状（哮喘控制天数）优于加倍ICS吸入，与联用ICS+沙美特罗相当,34,Stephen P. Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715

14、-26.,噻托溴铵治疗哮喘临床研究其它吸入方法比较,噻托溴铵治疗哮喘临床研究适用于特殊人群？,试验入选B16-Arg/Arg基因型，且单用吸入ICS不能达到控制的哮喘患者，随机分为，ICS+噻托溴铵组、ICS+沙美特罗组及ICS+安慰剂组。,35,Eric D. Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22.,雾化吸入噻托溴铵与LABA对于B16-Arg/Arg哮喘病人,噻托溴铵与沙美特罗疗效相当,Eric D. Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22.,沙美特罗组

15、与噻托溴铵组副作用并无明显差异,36,噻托溴铵治疗哮喘临床研究适用于特殊人群？,TALC试验的另一个结果：对短效支气管扩张剂的反应良好是可能是预测噻托溴铵是否有效的预测因素,37,Winston-Salem et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 Nov;132(5):1068-1074.,噻托溴铵治疗哮喘临床研究适用于特殊人群？,噻托溴铵治疗哮喘临床研究国内研究,哮喘诊断明确且：规范化治疗3个月以上； ACT评分20；支气管舒张试验(+)；舒张后FEV1 80。观察组规范化治疗(包括ICS+LABA：白三烯受体拮抗剂、茶碱等)+噻托溴铵(18g qd )组，对

16、照组:规范治疗,刘双等，心肺血管病杂志， 2014年3月第33卷第2期,38,ICS+LABA治疗未能控制的哮喘患者加用噻托溴铵，改善肺功能并减少重度急性发作次数,39,张蓉等，陕西医学杂志， 年 月第 卷第 期,噻托溴铵治疗哮喘临床研究国内研究,已有充分的循证医学证据表明：在ICS或ICS+LABA的基础上加用噻托溴铵，对于重症哮喘是有益的。 目前仍无充分的证据表明，哪类哮喘患者更能从加用噻托溴铵中获益，但是支气管舒张阳性的患者可能更能获益。 中度的哮喘患者亦可加用噻托溴铵，但须要进一步的证据支持。,40,噻托溴铵治疗哮喘临床研究小结,噻托溴铵与GINA 2014,GINA 2014哮喘治疗药物分为三类：控制药物；缓解药物；重症哮喘的附加治疗药物。噻托溴铵归入附加治疗药物。 与哮喘表型无关的附加治疗：对于尽管使用中等剂量的ICS+LABA，仍然未控制症状，并有持续气流受限的哮喘患者，加用LAMA噻托溴铵，