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1、1 通过建模与模拟指导制剂处 方筛选及溶出方法开发 通过建模与模拟指导制剂处 方筛选及溶出方法开发 2 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 内容 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 3 如何简单快捷地合理设计制剂处方？ 采用何种方法(微粉化、增溶剂、润湿剂等)提高 药物及制剂的溶出度? 能否在仿制药开发前期，提前获知影响制剂溶出 的敏感性参数? 如何快速建立与开发出合理的溶出方法? 处方筛选与溶出条件 4 为得到某一制剂的溶出曲线，需开
2、展大量的处方研究 同时进行大量的溶出试验 耗时、费力，不利于快速获取在研药物的溶出特征 传统的体外溶出方法 制剂体外崩解与溶出模拟平台制剂体外崩解与溶出模拟平台 DDD = Dose, Disintegration, Dissolution 5 DDDPlus 建模所需参数 制剂工艺制剂工艺 压片机压力 片剂大小 孔隙率 基质几何尺寸(仅缓释制剂) 原辅料性质原辅料性质 名称 盐根类型(如有) logP或logD pKa(s) 溶解因子 粒子密度 Mass transfer系数 类型 (API, 润湿剂, 崩解剂, 其它) 分子量 扩散系数 溶解度 vs. pH 平均沉淀时间 粒径分布(分布类
3、型, 均值, 标准 差, # bins) 溶出介质溶出介质 介质类型、组成 介质体积、pH 介质黏度 添加的表面活性剂 溶出设备溶出设备 设备类型 水相旋转速率 转速 多阶段的溶出特征等 6 DDDPlus 特点 8种可模拟的剂型 速释粉末剂 速释胶囊 片剂 (速释片, 迟释片, 双层片) 聚合物基质（可/不可膨胀） 速释包衣小丸 5种溶出数学公式 Mass Transfer Nernst-Brunner Johnson-Cylindrical Johnson-Spherical Intrinsic Dissolution 5种常用的溶出方法 转篮法 桨法 流通池法 旋转桨碟法法 Diss P
4、rofiler 考虑溶出过程的关键参数 粒径分布 辅料用量 溶出介质及表面活性剂 基质的几何尺寸等 . 7 制剂各个成分的溶出曲线 参数敏感性分析 介质pH随时间的变化 f1和f2因子的计算 DDDPlus 得到的结果 8 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 内容 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 9 药品信息 广泛应用的精神类药物，已上市片剂规格为100mg，200mg； CBZ水中溶解度差，25时，水中溶解度约为170mg/L；
5、CBZ口服给药，溶出是其吸收的限速过程。 研究背景 模型药：卡马西平（Carbamazepine, CBZ） 实验目的 采用固体分散体技术，提高CBZ的溶解度； 考察亲水性载体PVP对CBZ的增溶作用，优化PVP的用量； 确定影响溶出的关键因素，设计合理的参数考察范围。 Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 10 预测溶出曲线 目的：考察辅料对CBZ体外溶出的影响 溶出设备: USP Paddle 仪器转速：100RPM 介质体积: 900mL 溶出介质: Water 导入
6、建模参数并进行模拟，预测结果提示: 与实验数值有差异，需对模型进行调整 Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 11 优化CBZ校正系数 调整后的模型，预测曲线与实测曲线点基本重合； 因原料药的溶解度低，导致在15min内溶出仅约10% Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 12 当处方中加入增溶剂PVP时(原辅料比例1:3)， 卡马西平的溶出得到改善，但
7、预测结果与实测数值有偏差 预测新制剂的溶出曲线 新制剂-卡马西平：PVP =1：3 Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 13 优化PVP的增溶因子 优化后的模型，预测结果基本反映了实际的溶出行为； 同时发现加入PVP将使API在10min内的溶出达到90%左右 Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 14 预测其他制剂的溶出曲线 模型结果提示： 在处方中
8、添加PVP可有效改善原料药的溶出行为； 高比例PVP对溶出促进不是很明显， 低比例PVP不能有效地改善溶出； Moneghini et al. Pharmaceutical Development and Technology, 7(3), 289296 (2002) 15 参数敏感性分析PSA 粒子分布的偏差对药物 的溶出影响较大 粒子分布的偏差对药物 的溶出影响较大 随PVP用量的增加，药物 溶出逐渐提高 随PVP用量的增加，药物 溶出逐渐提高 通过PSA分析，可快速找到影响制剂溶出的关键因素 溶解度、粒径、溶出介质的体积等 溶出体积增加，药物溶 出有所降低 溶出体积增加，药物溶 出有所降
9、低 16 虚拟试验Virtual trial 虚拟试验的结果表明，当前的参数范围下，溶出曲线基本 都不在F2的可接受范围内。 处方工艺的变动 溶出条件的改变 原辅料理化参数的变动 . 虚拟试验可考察的因素：虚拟试验可考察的因素： 17 虚拟试验Virtual trial 通过调整虚拟试验中参数的范围，可以使预测的溶出曲线 落在F2的可接受范围内。 18 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 内容 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 19
10、研究背景 模型药：丙戊酸钠缓释片 已知信息： 慢速、中速释放特征的制剂的处方信息； 慢速、中速制剂的体外溶出曲线； 慢速、中速制剂的体内PK，以及快速制剂的预期体内PK。 预期目标： 利用慢速、中速制剂的体外溶出及体内PK，构建IVIVC模型； 利用IVIVC模型，推导出快速制剂的体外溶出； DDDPlus建立溶出模型，探寻快速制剂处方中关键辅料用量。 Dutta, et al, J PHARM SCI, 2005, 94(9), 1949-1956 20 Dutta, et al, J PHARM SCI, 2005, 94(9), 1949-1956 研究背景 体内PK体外溶出 21 Ga
11、stroPlus-IVIVC模型 构建IVIVC(慢、中制剂) 体外溶出曲线与体内溶出的关系式 cbxaxy+= 2 y = 体内溶出 x = 体外溶出 去卷积得到体内溶出曲线 慢、中、快制剂PK曲线 快速制剂体外 溶出曲线 22 DDDPlus-体外溶出模型 已知中速制剂的处方组成，通过DDDPlus软件建立丙戊酸缓 释制片外溶出模型；以快速制剂体外溶出曲线为目标，优化 得到快速制剂预期辅料用量。 Dutta, et al, J PHARM SCI, 2005, 94(9), 1949-1956 23 溶出步骤设置为：两个阶段的溶出， 根据文献两段的溶出转移实验 USP2 溶出方法：100
12、rpm Dutta, et al, J PHARM SCI, 2005, 94(9), 1949-1956 DDDPlus-体外溶出模型 24 用DDDPlus软件的优化模块，确定中速制剂的释放参数 ()() 1 2 = i N satsat mcii T DCCC kNSAEC dt dC N = 聚合物的释放指数 EC = API的校正系数 校正系数= 0.062 释放指数= 0.765 DDDPlus-溶出模型校正 25 通过模型发现：采用20% HPMC 是最优的制剂组成 R = 参比制剂(预测的体外溶出数据) T = 受试制剂 (当前模型) 优化处方中HPMC 的用量 26 预测的结
13、果: 1g片剂中包含20% HPMC的用量，与实际处方的用量(20%)一致; DDDPlus可结合GastroPlus 机制性的IVIVC模型，通过少量的体内数据， 预测、推导制剂处方组成，为制剂研发提供了新的决策 模型结果的分析与评估 27 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 内容 DDDPlus软件概述 案例1-指导制剂处方的优化 案例2-探寻制剂的处方组成 案例3-摸索开发体外溶出方法 总结 28 背景资料 问题： 某制药企业其一已上市缓释制剂Drug X，因产品处方工艺发 生类变更，需进行人体生物等效性研究
14、； 为确保与已上市的产品BE，希望找到与体内相关的溶出条件； 但目前现有溶出方法不确定是否与体内相关； 解决方案： 分别搭建Drug X的体内PK模型和体外溶出模型，评估现有溶 出方法的体内相关性，并利用体内外数据，指导新的溶出方 法的开发。 29 收集Drug X的体内外相关数据： Drug X的理化、体外溶出、体内PK等数据； 建立体内PK模型： 采用不同剂量静脉、口服给药的PK进行建模； 评估现有溶出方法的体内相关性： 通过体外溶出预测体内PK，比较预测PK与实测PK的相关 性； 实施步骤 30 实施步骤 获取体外溶出目标曲线： PK曲线去卷积，获得该药在体内胃肠道的溶出曲线； DDDP
15、lus建立溶出模型： 已上市制剂的处方及溶出，构建体外溶出预测模型； 优化溶出方法，建立反映制剂体内释放特征的溶出条件 31 不同溶出曲线预测不同溶出曲线预测PK 左上-pH 4.5, 50rpm 右上-pH 4.5, 75rpm 左下-pH 6.8, 50rpm 右下-pH 6.0, 100rpm 模拟结果提示：采用当 前建立的所有溶出条件， 都不能真正地反映缓释 制剂的体内释放与 模拟结果提示：采用当 前建立的所有溶出条件， 都不能真正地反映缓释 制剂的体内释放与PK曲 线 曲 线 现有溶出方法体内相关性评估 32 PK曲线去卷积-药物体内释放特征 基于GastroPlus内建的数学模型与Double Weibull 方程， 用Drug X的PK曲线反推，得到该药物在胃肠道中的溶出、吸收等曲线 PK曲线和曲线和 Weibull方程 去卷积 方程 去卷积 33 为开发出有区分能力的体外溶出条件，在溶出方法摸索时， 希望尽可能与药物体内释放曲线重合或者有一定的相关性 目标曲线-体内释放曲线 34 DDDPlus构建体外溶出模型 在Formulation界面中设置： API、辅料的性质参数， 定义设计一个制剂处
