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1、-受体阻滞剂的临床应用,如皋市石庄中心医院 朱 冬 胜,受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上的重大进展，随着临床研究的深入和研究成果的积累，-受体阻滞剂适应征日益广泛。目前广泛用于治疗高血压、心律失常、慢性心力衰竭，并用于预防猝死，同时用作急性心梗的早期干预和心梗后二级预防。近来更用于妊娠高血压和围手术期（指心血管疾病的患者手术、麻醉手术前后和非心脏手术患者的心脏不良事件的预防处理）。,受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展,60年代 非选择性受体阻滞剂普萘洛尔问世 70年代 选择性受体阻滞剂美托洛尔应用于临床 90年代 兼有1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用进
2、入了崭新阶段,一、肾上腺素受体的概念,体内儿茶酚胺通过肾上腺素能受体作用于机体的各细胞，继而发挥其效能，儿茶酚胺受体分受体和受体，而受体又分为1受体、2受体、受体又分为1受体、2受体、3受体。 1受体：心脏兴奋，肠道松驰，血管扩张 2受体：支气管平滑肌松驰，血管平滑肌松驰，介导正性变力效应，脂肪分解，激素释放等。 心肌细胞膜上有多种受体，主要为1、2和1，1比2受体高4倍。1受体的密度为受体的一半。1受体参与调节受体介导的效应及血管舒缩功能。,受体阻滞剂分类,第一代 特点：非心脏选择性受体阻滞剂，使12受体均阻滞无附加作用（指阻断受体以外的作用）不宜用于心衰的治疗 代表药物：无内在拟交感活性药
3、：普萘洛尔、噻吗咯尔、纳多洛尔、索他洛尔，有内有拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔,受体阻滞剂分类,第二代 特点：心脏选择性1阻滞剂多无附加作用可试用于心衰治疗 代表药物： 无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性） 有内在拟交感活性药：醋丁洛尔,受体阻滞剂分类,第三代 特点： 心脏非选择性阻滞剂：主要阻断1受体，一定程度地阻断2受体，有的还阻断受体 有附加作用 用于心衰治疗 均无或仅有弱内在拟交感活性作用 代表药物： 卡维洛尔：阻断1和阻断2受体兼阻断1受体。扩张血管、抗氧化、抗自由基、Ca2+拮抗剂、抑制SMC增殖 拉贝洛尔：阻断受体兼阻断1受体 布兴洛
4、尔：阻断受体兼阻断2受体。抗心律失常 比索洛尔：阻断1受体兼阻断2受体。抗心律失常 阿罗洛尔：较强受体阻断适宜受体阻断作用比为8:1,受体阻滞剂分类,2、按代谢途径方式分：A经肝脏代谢的的代表药物是普奈洛尔、美托洛尔（比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔）有亲脂性、经小肠吸收，易进入中枢神经系统，从而导致中枢神经系统不良反应，生物利用变化大，半衰期偏短。B、经肾脏原型排泄，此类药物是阿替洛尔和索他洛尔，吸收不完全，其亲水性，不易进入中枢神经系统，中枢不良反应少，生物利用度变化不大，半衰期长。C、酯脂代谢药，经脂酶迅速代谢，半衰期仅10分钟，称超短效1受体阻滞剂。如艾司洛尔，术中使用，剂量偏大，高血压急
5、症需重复使用。,受体阻滞剂适应症,高血压、心绞痛、心肌梗塞、肥厚梗阻性心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲亢、心脏神经官能症、门脉高压症、心力衰竭等。,受体阻滞剂禁忌症,高度传导阻滞，急性左心衰，低血压，病态窦房结综合症，心源性休克，周围血管症，哮喘，使用受体激动剂的患者，受体阻滞剂过敏的患者。,受体阻滞剂不良反应,心血管系统：心率减慢，传导阻滞，血压降低，心衰加重，雷诺氏症；神经系统：头痛、头昏、眩晕、抑郁等；消化系统：恶心、腹痛、腹泻、便秘等；血糖、血脂代谢的影响；其它：气急、关节痛、瘙痒、眼痛、腹膜后纤维变性；阳萎（心理因素、激素、外周血管副作用）。可概括为不般不良反应和严重影响生活质量的不
6、良反应，如：乏力明显，出汗，失眠、性功能障碍，其发生与基因多态性有关，与药物剂量个体差异原因雷同，受体阻滞剂达5.2倍,利尿剂达15.7倍。,受体阻滞剂注意事项,1、所有使用从小剂量开始，逐渐增加至靶剂量； 2、使用过程中监测血压、血流动力学指标，血糖、血脂； 3、出现严重心动过缓，可用阿托品，异丙肾对抗，必要时安装起搏器； 4、糖尿病人注意对低血糖症状的掩盖； 5、减量必须与710天内的撤除，至少也要3天，不可吃吃停停，尤其对缺血性心脏病，可致病情变化。 6、慢阻肺，不用心得安，如用美托洛尔等应谨慎； 7、不宜与维拉帕米等合用，以免心动过缓、心脏停搏。 8、增加奎尼丁、胺碘酮、负性变力和负性
7、传导作用。 9、吸入麻醉时增加心脏抑制。 10、西米替丁、乙醇、肼屈嗪、帕罗西汀，会增加血药浓度； 11、消炎痛或其它PGE酶抑制剂，降低抗高血压作用； 12、如中毒可用普瑞特罗，也可用多巴胺、阿托品、去甲肾、胰高糖等。,受体阻断效应与剂量,1、不同病人的交感紧张度、循环中儿茶酚胺水平和受体结合位点数量及活性存在差异 2、受体阻滞剂的剂量-效应曲线呈高平台状 3、药物的临床疗效比血浆半衰期持续时间更长 4、受体阻滞剂的血浆浓度水平与临床疗效之间缺乏明确的关联性 不能单纯根椐血浆浓度水平指导临床治疗，而应根椐阻滞剂的药代动力学特点和病人的临床反应综合加以判定,常见受体阻滞剂的临床剂量：,药物名称
8、 常用剂量范围（mg/d）血浆半衰期（hr）用药次数（次/天） 氨酰心安 50-100 6-9 1 美托洛尔平片 50-300 3-4 2 美托洛尔缓释片 50-300 3-4 1 比索洛尔 5.0-10 10-11 1 卡维地洛 12.5-50 7-10 2 索他洛尔 160-320 7-18 1-2 心得安 80-320 3-6 1-2,受体阻滞剂临床应用高血压,1、英国降压治疗不再首选受体阻滞剂 （1）不再将受体阻滞剂作高血压的常规初始用药。 （2）对部分年轻患者仍考虑使用特别是：a、仍有生育可能的妇女；b、对交感神经过度兴奋的患者；c、对有ACEI或ARB拮抗剂不耐受或有使用禁忌的患者
9、。 （3）需加药时，应考虑CCB而不是利尿剂，以减少糖尿病危险。 （4）有其他指症如：心绞痛、心梗史更应使用。,受体阻滞剂临床应用高血压,2、中国高血压指南，五种主要降压药（利尿剂、阻滞剂、ACEI、ARB、CCB）都可以作为降压治疗起始用药和维持用药。 （1）受体阻滞剂仍是一线药物。 （2）剂型选择上第一代因有内在拟交感活性，及对血糖血脂的影响明显，只在少数复方制剂中使用，且要少用，但仍于指南中存在。 （3）对使用人群的年龄未作明确划分，如小于55岁、小于60岁，有描述各年龄段如80岁，高血压病受益于利尿剂、CCB、受体阻滞剂、ACEI。 （4）妊娠高血压综合症紧急降压，拉贝洛尔2550mg
10、，缓慢降压阿替洛尔2550mg，一日两次，但有引起胎儿生长迟缓可能，且作用不够理想。,受体阻滞剂临床应用高血压,3、从高血压发病机制看受体阻滞剂的应用， 交感神经系统过度激活是原发性高血压重要患病的机制之一，表现为中枢交感活性输出增加，心脏及肾脏NE（去甲肾）稀放增加，肌肉交感神经张力增加，神经末鞘对NE再摄取减少，其作用如下：（1）首先通过增加肾血管阻力，促进肾素稀放，进一步激活RAS系统；（2）促进抗利尿激素分泌，导致水钠潴留；（3）使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增加外固血管阻力；（4）产生对心脏的正性变时，变力作用从而导致心输出量增加。 阻滞剂
11、不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时降低交感神经张力，预防儿茶酚胺的心脏毒性，通过抑制过度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心脏重构，减少心律失常，提高致颤阈，预防猝死等。,受体阻滞剂临床应用高血压,4、阻滞剂治疗高血压能改善长期转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率，阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别。,受体阻滞剂临床应用高血压,国际高血压防治讨论会共识 （1）、心梗、心绞痛及心衰的高血压者必须用受体阻滞剂 （2）、对新发高血压者，避免使用阿替洛尔，可改用美托洛尔和卡维地洛 （3）、无合并症的高血压者，受体阻滞剂可
12、不作为首选药物,受体阻滞剂临床应用高血压,中国专家对BB治疗高血压的共识（1） （1）、BB仍然是临床治疗高血压的有效和安全的药物，但不推荐水溶性BB作为降压治疗的首选用药 （2）、目前正在使用BB进行治疗的患者，应当继续使用，不应换药 （3）、对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性心律失常、CHD、CHF合并高血压患者；交感神经活性增高者（高血压发病早期心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等）和妊娠感谢；禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年轻高血压患者 （4）、尽量选用无内在拟交感活性、对1受体选择性高或兼有受
13、体阻断作用的BB，以减少长期用药的不良反应,受体阻滞剂临床应用高血压,（5）、BB与长效CCB或受体阻滞剂联合可获得协同降压作用并抑制后者引起的反射性交感神经兴奋；BB与ACEI/ARB的联合是目前推荐用于高血压合并心力衰竭和心梗的标准治疗，ACE/ARB对糖代谢的有利作用可抵消BB对糖代谢的不利影响 （6）、在无心力衰竭的患者中，应避免大剂量BB与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性 （7）、对合并糖、脂代谢综合征的心梗、心衰的高血压患者，不推荐BB作为初始治疗的用药选择。,心肌梗死后 受体阻滞剂临床应用,阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率，是挽救AMI患者生命的
14、一线用药。在心肌梗死早期，如果没有禁忌症，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服阻滞剂（I、A）；对于ST段抬高的AMI患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉阻滞剂（、B）。阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死），阻滞剂在心肌梗死二级预防中心的作用也得到公认，在心肌梗死后患者中，阻滞剂通过降低心原性死亡，心原性猝死和再发心肌梗死，提高患者生存率。此作用仅出现于普茶洛尔、美托洛尔等脂溶性阻滞剂，而水溶性阿替洛尔未见此作用。,围手术期 受体阻滞剂临床应用,1、理论依据：阻滞剂减少钠、钙内流，减少钾外流，具有很
15、好的抗心律失常作用，从而降低手术患者发生心脏不良事件的危险，并降低围手术期死亡率，有人报道，降低心肌缺血65%，心肌梗死56%，心源性死亡67%的发生率。 2、使用注意事项：（1）仔细询问病史，尤其是心脏、肺疾患。（2）使用过程中仔细监测血压、心率；（3）注意与其它药物的相互作用。,围手术期 受体阻滞剂临床应用,3、临床应用：（1）术前用药，冠脉搭桥术，术前1小时口服美托洛尔23.7547.5mg或阿替洛尔6.2512.5mg，全麻大手术前是否停用阻滞剂，意见尚不一致。目前偏向于避免麻醉造成的心血管应急反应，应该对老年患者实施浅麻醉复合阻滞剂的麻醉方案，术前不停用且将术前心率维持在5060次/分，术中小于80次/分，一直持续服药到术后，可以明显改善预后，当然如果系大手术，且是深度麻醉或吸入麻醉，可考虑术前48小时停用。（2）施行椎管内麻醉时，必然慎用阻滞剂，术中决定加用阻滞剂前必须确保麻醉深度镇痛效果，液体平衡和通气正常。（3）气管内插管或拔管易出现心血管反应，因此操作前可静推艾司洛尔12mg/kg，合并高血压可加用尼卡地平0.51mg。（4）术中控制室上速、房颤可静推美托洛尔12mg。（5）术中控制性降压美托洛尔12mg。（6）预防复发性室颤为防止除颤后室颤的复发，可静推美托洛尔25mg阻断心肌上2受体，防止因心肌缺血诱发的室颤。,心力衰竭 受体阻滞剂临床应用
